Prémio HDBuzz 2012 – menção honrosa: Moscas da fruta, ligações defeituosas e doença de Huntington
Estudo recente em moscas da fruta identifica uma nova ligação entre sinapses e DH
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As sinapses, as ligações entre neurónios, podem vir a ser um bom alvo para as terapias da doença de Huntington. Investigação recente identificou uma nova peça do puzzle relativamente às sinapses e DH – e um novo alvo a atingir.
Este artigo da Dra. Tamara Maiuri da Universidade McMaster, recebeu uma menção honrosa no Prémio HDBuzz 2012 para Jovens Escritores Científicos. Parabéns à Tamara, que ganha £150 e juntou-se à nossa equipa de escritores regulares.
Um pouco sobre sinapses
A comunicação entre as células do cérebro é de extrema importância para o funcionamento adequado do cérebro. Muitas, muitas mensagens são enviadas entre neurónios constantemente – todas intrincadamente organizadas para controlar as funções do corpo. As ligações entre neurónios que permitem a passagem destas mensagens chamam-se sinapses.
Na sinapse, as extremidades das células que se ligam ficam muito próximas – suficientemente próximas para trocar pacotes de moléculas chamadas neurotransmissores. Este tipo de troca de mensagens é bastante elaborado. Muitas moléculas diferentes participam na libertação de neurotransmissores de uma célula e na sua aceitação na célula seguinte.
Imagina, se quiseres, uma pequena bolha (tecnicamente chamada vesícula) contendo neurotransmissores dentro da primeira célula. A pele da bolha, ou membrana, é feita praticamente do mesmo material que a extremidade da célula. Quando a bolha entra em contacto com a extremidade da célula, as membranas fundem-se e o conteúdo da bolha (os neurotransmissores) é libertado para o exterior.
Os neurotransmissores estão agora prontos para serem aceites pela célula recetora vizinha, instruindo a nova célula a fazer uma coisa ou outra. Imagina – estas mensagens são trocadas aos biliões a cada segundo! É isto que é necessário para o cérebro coordenar todas as funções do corpo, por isso é importante que as sinapses, as ligações entre neurónios, funcionem adequadamente.
Sinapses – qual é a, hum, ligação com a Doença de Huntington?
Embora saibamos que herdar a mutação DH causa a doença, não compreendemos totalmente como é que a mutação provoca os seus efeitos prejudiciais. Os cientistas estão ocupados a investigar várias ideias para encontrar pistas para tratamentos da DH. Uma coisa que é clara é que as sinapses deixam de funcionar adequadamente muito cedo nos doentes com DH – muito antes do aparecimento dos sintomas. Isto faz da disfunção sináptica um alvo atrativo para possíveis terapias da DH, já que a intervenção nesta fase poderia, em teoria, atrasar ou parar a perda neuronal antes de começar.
Novo conhecimento sobre a doença de Huntington e sinapses
Num estudo publicado pelo grupo de investigação do Dr. Flaviano Giorgini da Universidade de Leicester em Inglaterra, os cientistas reprogramaram moscas da fruta para terem a mutação da doença de Huntington e depois observaram atentamente as sinapses das larvas das moscas.
Descobriram que a mutação DH causava problemas nas sinapses das larvas ao encolher as vesículas sinápticas, as ‘bolhas’ responsáveis por entregar os neurotransmissores. O tamanho reduzido das vesículas dificultava a transmissão de mensagens através da sinapse.
Os investigadores não só viram transmissão defeituosa de mensagens nas sinapses, como também viram alterações no comportamento de locomoção das larvas. Sim, é isso mesmo – comportamento de locomoção das larvas. Os investigadores sabem que estas pequenas criaturas passam uma certa quantidade de tempo a rastejar em linha reta e uma certa quantidade de tempo a fazer curvas. Alterações nos padrões de locomoção, como estas, são típicas da neurodegeneração em moscas da fruta.
“a mutação DH causou problemas ao encolher as vesículas sinápticas, as ‘bolhas’ que entregam neurotransmissores”
O que poderia estar a acontecer para que a mutação DH cause estas vesículas mais pequenas, transmissão de mensagens prejudicada e comportamento de locomoção estranho nas larvas?
Neste estudo, os investigadores escolheram observar uma proteína chamada Rab11. Havia algumas razões para isto. Em primeiro lugar, sabe-se que a Rab11 participa na construção de vesículas. Em segundo lugar, o produto do gene DH – a proteína huntingtina mutante – interfere com a capacidade da Rab11 de realizar a sua função nas células. Na verdade, a equipa de Leicester descobriu anteriormente que introduzir Rab11 extra na mosca da fruta com DH ajudava a combater a neurodegeneração.
Desta vez, simplesmente perguntaram se a Rab11 poderia ser a ligação entre a huntingtina mutante e as vesículas de tamanho reduzido e disfunção sináptica nas larvas. Para responder a esta questão, introduziram Rab11 extra nas larvas com a mutação DH para ver se isso poderia resolver o problema. A Rab11 extra não só restaurou o tamanho das vesículas nas larvas, como também melhorou a transmissão de mensagens e normalizou o comportamento de locomoção.
Então… problema resolvido?
Os leitores ávidos do HDBuzz sabem muito bem: a investigação da doença de Huntington não é assim tão simples! Para além deste novo conhecimento sobre o papel da Rab11 na disfunção sináptica, podem existir outras formas em que a Rab11 está envolvida na DH. Por exemplo, os neurónios também precisam da Rab11 para absorver energia sob a forma de glucose. Pensa-se que a huntingtina mutante também interfere com este processo.
Sabe-se que outros aspetos do funcionamento sináptico também contribuem para a doença de Huntington. A huntingtina mutante pode interferir com a função das enzimas PDE (fosfodiesterase), que decompõem as moléculas de sinalização no lado mais distante das sinapses. Estas enzimas PDE são um alvo-chave para a investigação de medicamentos para a DH.
Sem mencionar que as moscas da fruta e os humanos são muito diferentes! Embora os cientistas tenham boas razões para acreditar que a ligação Rab11-huntingtina também existe nos humanos, será necessária bastante investigação antes de podermos compreender exatamente como é que todos estes fatores se relacionam com a DH em doentes humanos.
O importante a recordar sobre investigação básica como este estudo é que fornece novas formas de olhar para o problema da DH – ou seja, novos ângulos para terapia. Este estudo diz-nos que seja o que for que a huntingtina mutante está a fazer para prejudicar as sinapses, a Rab11 está envolvida. Isto faz da Rab11 uma peça do puzzle que os cientistas podem visar quando desenvolverem terapias para a DH – se a huntingtina mutante está a interferir com a função da Rab11, a esperança é que se possa desenvolver um medicamento para restaurar a função da Rab11 e reverter os efeitos prejudiciais da mutação herdada.
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