Morrer para evitar morrer? Azul de metileno benéfico em ratinhos com doença de Huntington
Um raio do azul – o azul de metileno pode combater a doença de Huntington ao prevenir aglomerados de proteínas
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Uma das características da doença de Huntington é a formação de aglomerados de proteínas nas células cerebrais. Não é claro se estes aglomerados de proteínas causam a doença, mas o tratamento com um corante azul que interrompe os aglomerados mostrou agora atrasar o início dos sintomas num modelo de ratinho com DH. Então, qual é o próximo passo para este medicamento que torna os olhos e a urina dos doentes azuis?
Algo antigo, algo azul
O azul de metileno é um corante que tem muitos usos. Na medicina, tem sido usado há mais de 100 anos para tratar condições desde a malária até infeções urinárias.
Uma razão pela qual é usado para tratar tantas coisas pode ser porque tem muitos efeitos biológicos. O azul de metileno pode atuar como antioxidante, protegendo as células de danos oxidativos, e há algumas evidências de que pode ajudar as células a eliminar proteínas antigas de que já não precisam. Também pode impedir que as proteínas se colem umas às outras.
De acordo com nova investigação em células, moscas da fruta e ratinhos, o azul de metileno também pode ter o potencial de ajudar a prevenir danos na doença de Huntington. Este estudo sugere que a capacidade do azul de metileno de bloquear a aglomeração de proteínas é importante aqui.
Uma situação pegajosa
Para compreender o problema com proteínas pegajosas, vamos voltar ao básico.
De onde vêm as proteínas? De um bom bife suculento, certo? É verdade que obtemos proteínas da nossa dieta, mas os nossos corpos depois decompõem as proteínas em pequenos blocos de construção, prontos para serem montados nas proteínas exatas de que precisamos.
Para decidir como juntar os blocos de construção para formar todas as máquinas químicas de que precisam para funcionar, as nossas células consultam os seus genes. Os genes, que são feitos de ADN, atuam como receitas ou conjuntos de instruções.
O gene que causa a doença de Huntington é uma receita para uma proteína chamada huntingtina. Os doentes que têm uma forma expandida, ou mutada, do gene DH produzem uma proteína huntingtina expandida, ou mutante.
Não temos a certeza exata de como a proteína huntingtina expandida causa danos, mas uma das suas características distintivas é que se cola, formando aglomerados de proteína nas células cerebrais dos doentes. Os cientistas chamam aos aglomerados ‘agregados’ porque soa mais impressionante.
Agregados de várias proteínas são encontrados em doentes com outras doenças como Alzheimer e Parkinson. Então, se a huntingtina mutante forma agregados, e os agregados são encontrados em doenças neurodegenerativas, então os agregados devem causar a doença, certo?
Bem, se alguém te dissesse que os carros dos bombeiros estão sempre presentes em incêndios, estarias errado em concluir que os carros dos bombeiros causam incêndios. A verdade é que os cientistas ainda não compreendem se os agregados causam o problema, ou se são simplesmente gerados por células cerebrais moribundas.
Para complicar as coisas, existem diferentes tipos de agregados. Alguns são fáceis de dissolver, enquanto outros são difíceis de dissolver. As evidências estão a aumentar para sugerir que são as proteínas não emparelhadas e os agregados menores, fáceis de dissolver, que realmente causam o problema na DH. Estes são chamados agregados solúveis, enquanto os difíceis de dissolver são chamados agregados insolúveis.
Entra o azul de metileno – um corante azul que pode bloquear a formação de ambos os tipos de agregados.
Divididos eles caem?
Investigadores na Califórnia, liderados pela Prof. Leslie Thompson, primeiro observaram a proteína huntingtina mutante isolada num tubo de ensaio, que tende a formar agregados solúveis e insolúveis. Descobriram que o azul de metileno não só bloqueava a formação de agregados, mas também interrompia aglomerados já formados.
Esta decomposição de agregados existentes, além de prevenir a formação de novos agregados, pode ser uma boa notícia para doentes que já têm agregados de proteínas nos seus cérebros.
Proteínas num tubo de ensaio são uma coisa, mas e quanto às células cerebrais? A próxima coisa que a equipa fez foi alimentar azul de metileno a neurónios cultivados numa placa, que tinham uma cópia mutante do gene DH. O azul de metileno bloqueou a aglomeração da huntingtina mutante dentro dos neurónios. As células também sobreviveram melhor com o tratamento com azul de metileno, um bom sinal.
Subindo um nível, a equipa perguntou o que aconteceria se alimentassem azul de metileno a algumas moscas da fruta geneticamente modificadas para ter o gene DH. Descobriram que a neurodegeneração nas moscas não era tão grave se as alimentassem com azul de metileno numa fase inicial. No entanto, não teve efeito real se o introduzissem após atingirem a idade adulta.
Próxima paragem, ratinhos modelo da doença de Huntington. Os investigadores usaram ratinhos R6/2, que ficam doentes muito rapidamente. O azul de metileno mais uma vez impediu a formação de agregados e atrasou o início dos problemas de movimento.
Não preveniu os sintomas completamente, mas estudos de acompanhamento num modelo de ratinho de progressão mais lenta, que se assemelha mais à DH humana, podem dar uma imagem mais clara.
No mínimo, um medicamento que interrompe os agregados de huntingtina mutante pode dizer-nos muito sobre o papel que desempenham na doença.
E quanto aos humanos?
A ideia de olhar para o azul de metileno como tratamento para a doença de Huntington não surgiu do nada. Na verdade, este curioso corante tem uma história… colorida no campo da investigação em neurodegeneração e demência.
O azul de metileno também afeta a formação de agregados na doença de Alzheimer, e um ensaio clínico realizado em 2008 surpreendeu a comunidade de investigação do Alzheimer quando foram relatadas grandes melhorias em doentes que tomaram o medicamento.
Esse entusiasmo diminuiu um pouco, já que não surgiram novos dados após o estudo inicial.
Recentemente, a TauRx Therapeutics Inc. – a empresa por trás do ensaio original com azul de metileno – anunciou o início de dois ensaios clínicos globais com doentes de Alzheimer usando uma versão ‘melhorada’ do azul de metileno. A nova versão é chamada LMTXTM. Afirma-se ter melhor capacidade de alcançar o cérebro e menos efeitos secundários. O que é menos claro é por que a empresa não prosseguiu com um ensaio desse medicamento, quando o ensaio original parecia tão bem-sucedido.
O medicamento ‘melhorado’ é um passo na direção certa, já que não é claro se o azul de metileno pode alcançar o cérebro em humanos quando tomado oralmente.
O azul de metileno também tem uma propriedade curiosa que o torna particularmente difícil de testar por ensaio clínico.
Um aspeto importante dos ensaios clínicos é que tanto os investigadores como os doentes não devem ser influenciados ao registar e relatar sintomas. Para evitar viés, os ensaios são duplamente cegos, o que significa que nem o investigador nem o sujeito sabe quem está a tomar o medicamento real e quem está a tomar o controlo, ou placebo.
Mas os sujeitos têm de tomar azul de metileno até ficarem literalmente azuis! Como é um corante, o azul de metileno torna a urina e o branco dos olhos azuis, tornando impossível realizar um estudo cego. No ensaio do Alzheimer, urina azul era um sinal certo de que um doente estava a tomar o medicamento real. Saber que estão a tomar o tratamento ativo pode fazer os doentes sentirem-se melhor, muitas vezes substancialmente – o chamado efeito placebo. Será que isso pode ter influenciado o resultado do ensaio?
Claramente, há desafios a enfrentar antes de podermos dizer que o azul de metileno ajudará a tratar a doença de Huntington. Este medicamento tem sido usado com segurança em humanos durante muito tempo, mas para que os ensaios em humanos com DH valham a pena, precisaremos de ver dados que provem que o medicamento chega ao cérebro humano e atinge um nível que esperaríamos ter um efeito na formação de agregados.
Estes resultados preliminares relatados pelo grupo de investigação californiano certamente sugerem que é um medicamento que vale a pena investigar para estudar a agregação e como uma possível abordagem de tratamento, e os resultados do ensaio do Alzheimer serão de muito interesse para os doentes e famílias com doença de Huntington.
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