NUB1: melhorar a eliminação para diminuir a huntingtina mutante
O NUB1 aumenta a remoção da huntingtina mutante das células, reduzindo os efeitos tóxicos da DH em moscas da fruta
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A doença de Huntington é causada pela acumulação da proteína huntingtina mutante tóxica (mHTT). Isto significa que diminuir os níveis de mHTT, aumentando a sua degradação, poderia ser terapeuticamente benéfico. Palacino e colegas identificaram um possível candidato para este papel: o regulador negativo da proteína 1 semelhante à ubiquitina, mais conhecido como NUB1.
Chegando ao cerne da questão
Todas as pessoas têm duas cópias do gene da huntingtina (a receita para a proteína huntingtina, se preferires). No entanto, os doentes com doença de Huntington (DH) têm uma cópia extra longa do gene da huntingtina, causada por uma mutação ou erro ortográfico no código genético. Isto significa que, além da versão normal da proteína huntingtina, os doentes com DH também produzem a sua gémea maligna, a huntingtina mutante (mHTT). A mHTT é muito mais longa e não funciona corretamente, por isso acumula-se nas células e pode danificar os neurónios, causando a sua morte. Esta morte neuronal é o que leva aos sintomas observados na DH.
Como a DH é causada pela mHTT, muitos cientistas têm-se concentrado em encontrar formas de reduzir os seus níveis no cérebro dos doentes com DH.
Uma forma de o fazer é ‘silenciar’ a produção de mHTT, o que tem funcionado para melhorar os sintomas da DH em modelos de ratinho da doença. Dado este sucesso inicial, uma equipa de cientistas, liderada por James Palacino, baseada nos Novartis Institutes for BioMedical Research Inc. em Massachusetts, decidiu seguir um caminho ligeiramente diferente. Procuraram outras proteínas presentes nos nossos cérebros que são normalmente responsáveis por diminuir os níveis de huntingtina, por exemplo, permitindo a degradação da huntingtina após a sua utilização. Os resultados da sua investigação foram apresentados numa importante revista científica, Nature Neuroscience, no início deste ano.
A equipa iniciou a sua pesquisa na Drosophila melanogaster, o modelo de mosca da fruta comummente utilizado. As células da mosca da fruta normalmente não produzem mHTT, por isso tiveram primeiro de ser modificadas para produzir uma pequena versão da proteína mHTT tóxica. Uma vez que tinham moscas da fruta a produzir mHTT, procuraram outros genes que pudessem alterar os seus níveis. Encontraram cerca de 300 candidatos, concentrando-se nos genes que têm um equivalente em humanos. Quando testados em células da pele de doentes com DH (cultivadas numa placa), descobriram que uma destas proteínas candidatas alterava consistentemente os níveis de mHTT humana de comprimento total, de ocorrência natural. Esta proteína é chamada ‘regulador negativo da proteína 1 semelhante à ubiquitina’, ou NUB1, que soa mais facilmente!
Pode a alteração da quantidade de mHTT ter um efeito nos sintomas da DH?
Para responder a esta questão, os cientistas voltaram-se mais uma vez para o modelo de mosca da fruta da DH. A versão extra longa de mHTT que estas moscas produzem causa danos na maquinaria ‘motora’ dos seus cérebros, perturbando a sua ação de escalada de uma forma semelhante às alterações de movimento observadas nos doentes com DH. Descobriram que o aumento da produção de NUB1 melhorava a ação de escalada em moscas da fruta que expressavam mHTT e reduzia a atrofia e perda de células. Por outro lado, diminuir a quantidade de proteína NUB1 causava uma perturbação ainda maior na ação de escalada destas moscas.
Estes resultados mostram que o NUB1 normalmente desempenha um papel importante na degradação da proteína huntingtina no cérebro, e que a eliminação de mHTT pode melhorar os sintomas da DH no modelo de mosca da fruta.
Então, como é que o NUB1 funciona para diminuir a quantidade de mHTT?
Palacino e colegas pensam que o NUB1 se liga fisicamente à mHTT, tornando-a acessível ao proteassoma, uma máquina de limpeza molecular que pode ser vista como o Pac-Man da natureza. Ele mastiga a mHTT, decompondo-a em pequenos fragmentos e reduzindo a quantidade de mHTT nas células, diminuindo assim os seus efeitos tóxicos. O proteassoma só atua sobre a mHTT que está marcada com uma pequena cadeia de proteínas chamada ubiquitina – é aqui que entra o NUB1. Uma vez que o NUB1 e a mHTT estão fisicamente ligados, são reconhecidos por um complexo chamado ‘complexo CUL3 E3 ubiquitina’, que é responsável por adicionar a ‘cadeia de ubiquitina’ que direciona a mHTT para a degradação pelo proteassoma.
Um novo alvo a atingir
“O NUB1 normalmente desempenha um papel importante na degradação da proteína huntingtina no cérebro, e a eliminação de mHTT pode melhorar os sintomas da DH no modelo de mosca da fruta”
O NUB1 é uma proteína pequena, e não se conhecem medicamentos que a visem. No entanto, diz-se que os seus níveis são aumentados pelo interferão-beta, um medicamento aprovado pela FDA usado para tratar a esclerose múltipla. Palacino e colegas conseguiram mostrar que o interferão-beta aumentava o NUB1, que por sua vez diminuía a mHTT e a toxicidade que esta causava em células de doentes com DH cultivadas numa placa.
Isto introduz o interferão-beta como um novo possível tratamento para a DH. No entanto, como acontece com toda a investigação básica, há muito trabalho a fazer antes que esta terapia possa ser considerada para ensaios em humanos. Descobriu-se que o aumento da produção de NUB1 reduz não só a mHTT, mas também a proteína huntingtina funcional produzida pelo gene normal.
Os cientistas pensam que uma perda de até cerca de 75% da huntingtina normal é bem tolerada e, portanto, uma redução tanto da huntingtina como da mHTT pode ser mais benéfica do que nenhuma redução. No entanto, como a huntingtina normal ainda é importante para a função normal das células, é necessário considerar e investigar um método para diminuir apenas a mHTT através da ação do NUB1.
Além disso, o trabalho apresentado neste artigo está numa fase inicial, e Palacino e colegas concentraram-se até agora apenas em células e moscas da fruta com DH. As células e as moscas da fruta são bastante diferentes dos seres humanos reais, por isso um próximo passo importante seria investigar os efeitos do NUB1, e o seu aumento de produção através do interferão-β, em modelos mamíferos de DH, como os roedores.
Portanto, ainda há obstáculos a ultrapassar antes que o uso do NUB1 possa ser considerado em humanos… mas fiquem atentos para atualizações sobre este potencial alvo terapêutico.
Este artigo foi o segundo classificado no Prémio HDBuzz 2013 para Jovens Escritores Científicos. Parabéns a Lakshini Mendis da Universidade de Auckland pelo seu sucesso.
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