Nova análise sugere que o comprimento ‘pequeno’ de CAG afinal não importa
O tamanho não é tudo: nova investigação sugere que apenas a contagem grande de CAG de uma pessoa, não a pequena, afeta o início da DH
A doença de Huntington acontece quando uma das nossas duas cópias do gene HD é maior do que o normal. O papel da cópia menor tem sido muito debatido. Agora uma nova análise de um enorme conjunto de dados sugere que o ‘comprimento de repetição CAG’ pequeno não influencia quando os sintomas da DH começam.
O que é o comprimento de repetição?
Quando a anomalia genética que causa a doença de Huntington foi descoberta em 1993, uma das coisas que se destacou foi que não era apenas um erro ortográfico comum.
A maioria das doenças genéticas são causadas por erros de uma única letra no nosso código genético – apenas uma ‘base’ química que compõe o nosso ADN é alterada, adicionada ou eliminada.
Mas na doença de Huntington, a alteração é mais como uma ‘gaguez’ química. No início do gene HD, uma sequência de letras – CAG – é repetida várias vezes – normalmente entre dez e vinte. A equipa que encontrou a mutação reparou que todas as pessoas com doença de Huntington tinham um número invulgarmente grande de CAGs seguidos – trinta e seis ou mais em todos os casos.
Toda a gente tem dois genes HD
Na verdade todos nós temos duas cópias do gene HD – uma herdada da mãe, a outra do pai. E basta uma cópia expandida para causar DH.
Chamamos ao número de CAGs em cada cópia do gene HD o comprimento de repetição CAG, e cada pessoa tem dois comprimentos de repetição CAG HD.
A maioria das pessoas tem dois comprimentos de repetição ‘normais’. A maioria das pessoas com DH, ou que vão ter DH, têm um comprimento de repetição ‘normal’ e um expandido. E um número muito pequeno de pessoas tem na verdade dois comprimentos de repetição expandidos.
O tamanho importa
Antes de mergulharmos no que há de novo aqui, vamos ver brevemente o que não mudou.
Pouco depois da mutação ter sido descoberta, os investigadores perceberam que as pessoas que desenvolveram DH numa idade jovem tendiam a ter comprimentos de repetição mais longos no seu gene HD grande.
Após estudo cuidadoso, emergiu que o comprimento de repetição maior era um fator principal na determinação tanto de quando os sintomas começavam como de quão rapidamente progrediam. Quanto maior a contagem de CAG, mais jovem a doença provavelmente começaria.
A relação não era perfeita, no entanto – para a maioria das pessoas, o comprimento de repetição não podia ser usado para prever quando os sintomas poderiam começar. Ainda havia muita variação que não se devia ao maior das duas contagens de CAG.
Há anos que temos tentado identificar o que causa essa variação. É a dieta, estilo de vida, medicamentos, ou efeitos de genes que não o gene HD? Até agora, ainda não temos a certeza.
O comprimento pequeno de repetição
“Voltámos a uma situação simples: a contagem CAG mais elevada de uma pessoa afeta o início da doença, mas a mais baixa não parece ter importância.”
Naturalmente, os investigadores perguntaram-se se as diferenças na menor das duas contagens de CAG de uma pessoa poderiam explicar por que pessoas com o mesmo comprimento ‘grande’ de CAG poderiam ter sintomas em idades totalmente diferentes. Mas quando diferentes equipas olharam para o efeito da contagem pequena de CAG, obtiveram resultados diferentes.
Em 2009 uma equipa holandesa olhou para dados de quase mil pacientes inscritos no enorme estudo REGISTRY. Como esperado, descobriram que o comprimento de repetição CAG maior era o fator principal que determinava quando uma pessoa desenvolvia sintomas de DH. Nenhuma surpresa aí.
Mas quando examinaram o efeito da contagem menor de CAG, encontraram algo invulgar. Para a maioria das pessoas, parecia ser bom para o cérebro se a contagem menor de CAG fosse particularmente pequena. Mas para pessoas com um ‘CAG grande’ particularmente alto, o oposto era verdade – era melhor se a outra contagem de CAG estivesse no extremo alto do normal.
Então, se o número maior de CAG de uma pessoa fosse 41, parecia ser melhor se o seu outro número de CAG fosse 12 em vez de 20. Mas se o seu CAG maior fosse muito alto – 60 ou 70, digamos – então por alguma razão parecia ser melhor se o outro número de CAG fosse 20 em vez de 12.
Estranho – mas aparentemente evidência convincente de que ambas as contagens de CAG eram importantes.
Calma aí!
Se estás a ter dificuldades em perceber todo este negócio de número pequeno, número grande – relaxa! Porque graças a um novo estudo acabado de publicar na revista Neurology, tudo ficou muito mais fácil de perceber.
Uma equipa de investigadores liderada pelo Prof. Jim Gusella do Massachusetts General Hospital em Boston realizou um estudo ainda maior, envolvendo mais de 4.000 pessoas reunidas dos estudos REGISTRY, COHORT e PREDICT. Este novo estudo incluiu todos os dados do estudo de 2009 – e muitos dados novos também.
Gusella queria voltar ao início, então fez a sua equipa questionar tudo sobre os modelos estatísticos que tinham sido usados anteriormente.
O que encontraram é um pouco técnico mas bastante interessante. Quando os especialistas em estatística analisam dados, têm de fazer certas suposições, para que possam usar fórmulas matemáticas para fazer previsões. Normalmente isso está bem, porque grandes quantidades de dados tendem a comportar-se como esperado.
Mas nesta ocasião, descobriram que uma suposição que tinham feito não estava correta. Em particular, perceberam que um único paciente invulgar – com uma contagem de CAG muito grande de 120, e uma muito pequena de 11, tinha sido o culpado pelo efeito aparente geral da contagem pequena de CAG!
Quando analisaram os dados novamente com essa única pessoa retirada, não encontraram nenhum efeito da contagem pequena de CAG. O único fator que afetava o início dos sintomas era o comprimento de repetição CAG maior.
Começar do zero
Preocupados que uma pessoa tivesse tido um efeito tão enganador numa amostra de quase mil sujeitos, a equipa de Gusella começou a desenhar um modelo estatístico melhor para olhar para o seu grande conjunto de dados, que seria menos afetado por casos extremos únicos.
O que encontraram foi na verdade muito tranquilizador. Não havia efeito do comprimento pequeno de repetição CAG, nem qualquer evidência de que os comprimentos de repetição pequeno e grande possam interagir.
Mesmo nos dez sujeitos com duas contagens de CAG anormalmente expandidas, o único fator que afetava a idade de início era a maior das duas contagens.
Então voltámos a uma situação relativamente simples: o comprimento grande de repetição CAG afeta o início, mas não de uma forma que seja boa a fazer previsões para pacientes individuais. Entretanto, o comprimento pequeno de repetição não parece importar nada.
Retrocesso ou progresso?
Esta nova análise podia ser vista como um retrocesso: algo que pensávamos que sabíamos já não é verdade.
Mas vemos isso de forma diferente. Pensamos que encontrar a verdade sobre o que causa a DH é a coisa mais importante, mesmo que isso signifique questionar as nossas suposições mais básicas.
Na verdade, a sugestão de 2009 de que as repetições CAG pequenas e grandes interagem era um pouco estranha, e tinha-se mostrado bastante difícil de explicar em termos do que sabemos sobre a proteína huntingtina mutante.
Então, agora que sabemos que o alelo pequeno voltou ao seu estado original de obscuridade, temos na verdade uma coisa menos com que nos preocupar. E podemos estar confiantes de que as estatísticas por trás do nosso entendimento são sólidas.
Outro grande benefício deste estudo é que nos deu formas matemáticas novas e mais fiáveis de olhar para o efeito de diferenças genéticas no início dos sintomas.
Uma vez que grandes estudos estão em curso, examinando todo o genoma humano para genes que podem influenciar a DH, esses métodos provavelmente mostrar-se-ão altamente valiosos num futuro próximo.
Este é um grande exemplo do que já dissemos antes: a ciência é cumulativa. Todos os dias, sabemos um pouco mais sobre a DH. E cada dia, estamos um dia mais perto de um tratamento eficaz.
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