Notícias EuroBuzz: Dia 2
Notícias EuroBuzz: Dia 2. Ed e Jeff a reportar da reunião da Rede Europeia da Doença de Huntington 2012 em Estocolmo
O nosso segundo relatório diário da Reunião da Rede Europeia da Doença de Huntington 2012 em Estocolmo. O vídeo de ambas as sessões noturnas do EuroBuzz estará disponível para visualização no HDBuzz.net na próxima semana.
Sábado, 15 de setembro de 2012
9:27 – Bom dia de Estocolmo e bem-vindos ao dia 2 da reportagem do HDBuzz da reunião da Rede Europeia da Doença de Huntington
Crédito da imagem: Claudio Catalli
9:27 – Jeff: Uau! Elena Cattaneo, da Universidade de Milão, lembra-nos que os animais têm um gene DH há 800 milhões de anos. Até os ouriços-do-mar têm um gene muito semelhante. Porquê? O que é que este gene faz que é tão importante? Para tentar entender por que o gene DH é tão importante, a Prof. Cattaneo estuda células de ratinho que não têm o gene. Estas células têm dificuldade em aderir umas às outras para formar estruturas maiores. Cattaneo está a fazer experiências realmente interessantes – a sua equipa está a substituir o gene DH do ratinho por genes DH de diversas outras espécies. Esta abordagem ajuda-os a compreender a história evolutiva deste gene misterioso. Se tivéssemos uma melhor compreensão do que o gene DH faz normalmente, poderíamos ter melhores ideias para terapias.
9:32 – Ed: Elena Cattaneo (Milão, Itália) diz-nos que a proteína Huntingtina é antiga e encontrada em muitas espécies, mas a parte CAG é relativamente nova. Cattaneo estuda o papel da Huntingtina no desenvolvimento de embriões. Estruturas cerebrais muito precoces não se podem formar sem huntingtina.
10:20 – Jeff: Fred Saudou está a construir pequenas câmaras que lhe permitem isolar diferentes partes das células cerebrais de ratinhos. Isto é uma grande ajuda para tentar compreender que aspetos da função destas células são alterados pela mutação que causa a DH.
10:22 – Ed: Saudou: Químicos importantes são transportados nas células em bolhas chamadas vesículas. Uma enzima chamada GAPDH fornece combustível para as vesículas – a proteína huntingtina liga o fornecimento de energia à vesícula. Uma explicação nova e crucial para o que a huntingtina faz. Assim, a huntingtina liga o fornecimento de energia e o transporte de químicos essenciais. Isto poderia explicar uma forma como a mutação DH prejudica as células.
10:28 – Ed: Lisa Ellerby (Novato, EUA) está a apresentar avanços importantes na investigação de células estaminais para a doença de Huntington. As células estaminais pluripotentes induzidas (células IPS) são células estaminais feitas a partir de amostras de pele de pacientes e podem ser transformadas noutros tipos de células. “Numa década ou mais” poderemos ser capazes de usar células IPS para tratar pacientes com DH, mas neste momento são úteis para estudar a DH. Uma vez que as células estaminais tenham sido feitas a partir de amostras de pele de pacientes, a mutação DH pode ser corrigida no laboratório. Uma vez que a mutação DH tenha sido corrigida nas células estaminais derivadas de pacientes, elas ainda são capazes de se transformar em neurónios. Ellerby faz parte de um esforço colaborativo multi-centro para desenvolver e estudar células estaminais IP para compreender e possivelmente tratar a DH.
10:51 – Ed: Leslie Thompson (Califórnia, EUA): os primeiros resultados do consórcio de células estaminais mostram que as células parecem e comportam-se como neurónios reais. As células estaminais IPS podem ser usadas para revelar coisas sobre a DH em neurónios humanos que não podemos estudar de nenhuma outra forma. As células estaminais IPS também podem ser usadas para identificar novos alvos de medicamentos para a doença de Huntington e testar medicamentos em células humanas.
11:41 – Ed: Bev Davidson (Iowa, EUA) dá uma atualização sobre as terapias de redução da huntingtina ou ‘silenciamento genético’ – a abordagem mais promissora para tratar a DH. O silenciamento genético visa ‘desligar’ o gene DH anormal para que as células não produzam a proteína huntingtina prejudicial. Os medicamentos de redução da huntingtina podem ser feitos de DNA ou de uma molécula ‘mensageira’ relacionada, o RNA. Ambos estão a ser desenvolvidos e testados. Foi um longo caminho para chegar da ideia de redução da huntingtina até onde estamos agora. Testes em células, ratinhos, macacos… Ratinhos DH a quem foram dados medicamentos de redução da huntingtina vivem mais tempo e têm melhor função neurológica e menos danos nos neurónios. Vimos sucessos em ratinhos com doença de Huntington com tratamentos de redução da huntingtina baseados tanto em RNA como em DNA. Davidson prefere ‘redução da huntingtina’ a ‘silenciamento genético’ porque não queremos eliminar toda a huntingtina. Como ouvimos anteriormente, a huntingtina é importante nas células, por isso não queremos perdê-la completamente. Uma opção é desligar apenas o gene mutante. Davidson tratou macacos rhesus ‘normais’ com um medicamento de redução da huntingtina baseado em RNA injetado no cérebro. O tratamento com RNA foi seguro e não causou danos às células cerebrais, o que poderia ter acontecido. O tratamento com RNA reduziu os níveis de huntingtina em cerca de metade. Isso poderia fazer uma diferença real se alcançado em pacientes com DH. O tratamento de redução da huntingtina baseado em DNA chamado ‘ASO’ espalha-se mais pelo cérebro.
12:02 – Ed: Davidson diz que uma preocupação, no entanto, é se o tratamento ASO pode chegar aos ‘gânglios da base’ – a parte profunda afetada no início da DH. Silenciar apenas a cópia mutante do gene é muito mais difícil, mas está a ser trabalhado. Poderíamos visar a repetição CAG para tentar silenciar apenas o gene mutante, mas muitos genes têm repetições CAG, por isso isso poderia causar problemas. Os ‘micro RNAs’ são bons a silenciar apenas o gene mutante, reduzindo o risco de efeitos indesejados noutros genes. Um avanço recente é o silenciamento genético com ‘RNA de cadeia simples’, que poderia combinar o melhor de ambas as abordagens – DNA e RNA. Temos ‘muitas ferramentas na caixa de ferramentas’ quando se trata de terapias de redução da huntingtina.
12:17 – Jeff: Beverly Davidson, da Universidade de Iowa, está a descrever o trabalho do seu laboratório no silenciamento do gene DH em modelos de ratinho. O laboratório de Bev mostrou que podem usar vírus para entregar medicamentos de silenciamento ao cérebro, o que tem efeitos benéficos. O laboratório de Davidson está agora a trabalhar na entrega de medicamentos de silenciamento aos cérebros de macacos. Isto é muito mais difícil de fazer, pois os cérebros de macacos são muito maiores que os cérebros de ratinhos e mais próximos dos desafios colocados pelos cérebros humanos. O novo trabalho no laboratório de Davidson também está focado em descobrir como entregar medicamentos de silenciamento apenas às células que precisam. Se pudéssemos entregar estes medicamentos apenas a células doentes ou stressadas, poderíamos potencialmente reduzir os efeitos secundários.
13:00 – Jeff: Ótima sessão da manhã! Fiquem atentos para mais ciência emocionante mais tarde hoje.
14:00 – Ed: E estamos de volta do almoço para relatar as sessões da tarde da reunião da Rede Europeia da Doença de Huntington em Estocolmo.
14:00 – Ed: A eminente investigadora de DH Gill Bates (Londres, Reino Unido) está a relatar o trabalho que analisa os fragmentos em que a huntingtina se divide nas células. A huntingtina é cortada em diferentes fragmentos, cada um com propriedades úteis ou prejudiciais diferentes. As proteínas como a huntingtina também podem ser fabricadas em formas diferentes, como arranjar blocos de Lego em ordens diferentes. Bates descobre que em animais com a mutação DH, há formas estranhas de huntingtina onde os blocos 1 e 2 da proteína não estão unidos (estes blocos são chamados ‘exões’)
14:26 – Ed: Ellen Nollen (Groningen, Países Baixos) trabalha na doença de Parkinson, onde aglomerados anormais de proteína causam a morte das células cerebrais. A acumulação de aglomerados anormais de proteína é chamada agregação e é vista em muitas doenças, incluindo a doença de Huntington. Na doença de Parkinson, os aglomerados são feitos de uma proteína chamada alfa-sinucleína. (Na DH, são feitos de proteína huntingtina). Nollen diz que ajudar as células a lidar com a acumulação anormal de proteínas poderia ser útil em várias doenças cerebrais degenerativas como Parkinson e DH. Nollen estuda a acumulação de alfa-sinucleína num verme chamado ‘C. elegans’ – um verme popular entre os cientistas porque se reproduz rapidamente! Desligando genes um por um, encontraram vários que impediam a acumulação de alfa-sinucleína. Desligar um gene chamado TDO impediu a acumulação de proteínas e melhorou o movimento dos vermes. Curiosamente, o TDO está relacionado com a enzima KMO, que já é um potencial alvo na doença de Huntington. Desligar o gene TDO em vermes com um gene DH mutante protegeu-os contra alguns dos seus efeitos nocivos. O TDO é uma nova pista para a investigação de tratamentos da doença de Huntington – é sempre ótimo ter um novo alvo a entrar no pipeline.
14:49 – Jeff: Erich Wanker, do Centro Max Delbruck em Berlim, sugere que há ligações entre as diferentes doenças ‘neurodegenerativas’ – incluindo DH, Doença de Parkinson e Doença de Alzheimer. Erich tem dedicado muito esforço a mapear com que outras proteínas a proteína DH se encontra enquanto realiza as suas funções na célula. Isto ajuda a fazer um ‘mapa’ do que a proteína DH pode estar a fazer. Questões semelhantes foram colocadas por outros investigadores, incluindo William Yang na UCLA, cujo trabalho foi recentemente coberto pelo HDBuzz. Em vez de se focar apenas na proteína DH, o grupo de Wanker está a mapear sistematicamente todas as interações entre proteínas que causam várias doenças cerebrais. Todos os seus dados estão a ser partilhados abertamente, encorajando outros investigadores a procurar os parceiros das suas proteínas favoritas.
14:51 – Ed: Erich Wanker (Berlim, Alemanha – o W é pronunciado como um V) está a mapear com que outras proteínas a huntingtina se encontra na célula. Erich está a fazer uma ‘neuronet’ – um ‘mapa’ destas interações.
15:00 – Ed: Nicholas Perentos (Cambridge, Reino Unido) está a falar sobre o modelo ovino da doença de Huntington recentemente desenvolvido. As ovelhas têm cérebros grandes, são inteligentes (apesar dos estereótipos) e fáceis de cuidar – tudo muito útil para testar tratamentos como o silenciamento genético. Ainda é cedo para as ovelhas DH, mas estão a desenvolver-se bem e estão a ser estudadas muito de perto.
“Os medicamentos de redução da huntingtina podem ser feitos de DNA ou de uma molécula ‘mensageira’ relacionada, o RNA. Ambos estão a ser desenvolvidos e testados.”
15:08 – Jeff: Passamos muito tempo a falar sobre ratinhos DH, mas Nicholas Perentos está a discutir ovelhas DH recentemente desenvolvidas! Por que precisamos de ovelhas? Por que raios queremos um modelo ovino? Principalmente porque têm cérebros grandes, que são anatomicamente mais parecidos com cérebros humanos do que os cérebros de ratinho. Isto torna-os úteis para testar terapias que requerem algum tipo de entrega especial ao cérebro, como uma injeção.
15:17 – Jeff: Robert Pacifici, diretor científico da CHDI, expõe o caso para entusiasmo. A CHDI e outros grupos estão a trabalhar arduamente em novos medicamentos desenvolvidos especificamente para a DH. Esperamos que estes sejam mais bem-sucedidos do que os medicamentos que foram testados até agora na DH.
15:18 – Ed: Robert Pacifici (CHDI Foundation, EUA) está a apresentar os extensos esforços de desenvolvimento de medicamentos para a doença de Huntington da CHDI. Pacifici surpreende o público, imitando Clint Eastwood ao falar para uma cadeira vazia sobre o desenvolvimento de medicamentos para a DH.
15:22 – Jeff: Quem é a CHDI? É uma empresa sem fins lucrativos de desenvolvimento de medicamentos. São financiados por uma fundação privada, o que significa que não precisam de gastar tempo a angariar fundos. Estão focados exclusivamente na DH. Funcionam como uma empresa “virtual” – 60 funcionários a tempo inteiro dirigem a investigação de centenas de pessoas em laboratórios académicos e comerciais em todo o mundo. Ser uma entidade sem fins lucrativos é importante, segundo Pacifici – “como não temos concorrentes, se alguém já estiver a trabalhar em algo, podemos simplesmente contactá-los e ajudá-los”. Os ensaios observacionais, como o PREDICT-HD e o TRACK-HD, são críticos, segundo Pacifici. Como ele diz – “não há nada mais importante para um caçador de medicamentos do que uma observação feita na população que se quer tratar”.
15:30 – Ed: Doug Macdonald da CHDI dá uma visão geral do trabalho de redução da huntingtina da CHDI. Há muita coisa a acontecer e a avançar rapidamente para ensaios clínicos. Sucessos e bons dados de segurança de várias abordagens – medicamento à base de ADN injetado no líquido cefalorraquidiano e medicamento de ARN no cérebro. As técnicas de redução da huntingtina que suprimem seletivamente a cópia mutante do gene DH estão entre as abordagens da CHDI.
15:37 – Jeff: O cientista que lidera os esforços da CHDI para reduzir o gene DH é Doug MacDonald. Ele está a liderar projetos para desenvolver não 1, mas 7 tecnologias diferentes para tentar reduzir os níveis da proteína DH que causa a doença.
15:45 – Ed: Andrea Caricasole (Siena Biotech, Itália) está a falar sobre o medicamento selisistat da Siena, que está a ser testado em toda a Europa – estudo PADDINGTON. O selisistat reduz a atividade da enzima sirtuína-1 e visa ajudar as células a eliminar a proteína huntingtina mutante. A huntingtina mutante recebe etiquetas de ‘acetil’, que dizem à célula para se livrar dela. A enzima sirtuína-1 atua para reduzir esta acetilação útil. Portanto, inibir a sirtuína-1 deve ser benéfico para a DH. O estudo de segurança do selisistat será concluído nas próximas semanas.
15:58 – Ed: Chris Schmidt (Pfizer) fala sobre a inibição da PDE – que visa melhorar a sinalização entre células na DH. A PDE10 é uma enzima que remove moléculas de sinalização dos neurónios após receberem um sinal de outro neurónio, portanto, inibir a PDE10 deve aumentar a atividade destas conexões (chamadas sinapses) – que é menos eficiente na DH. A Pfizer desenvolveu um inibidor de PDE-10A que tem um bom desempenho no laboratório. O inibidor de PDE10A tem o nome cativante de PF-2,545,920. A Pfizer e a CHDI estão a colaborar para testar o inibidor de PDE10A em vários modelos diferentes da doença de Huntington. O tratamento com PDE10A em neurónios da doença de Huntington melhora o seu comportamento elétrico. Pfizer: resultados iniciais encorajadores para o medicamento inibidor de PDE10A num modelo de rato DH também. A seguir, a Pfizer vai fazer um estudo de imagiologia cerebral para medir os níveis de PDE10 em indivíduos com DH, em preparação para um ensaio.
16:10 – Ed: Duas coisas são especialmente empolgantes aqui: (1) grandes empresas farmacêuticas a investir no desenvolvimento de medicamentos para a DH e (2) a rapidez com que a PDE se desenvolveu como alvo.
16:12 – Ed: A seguir, Frank Gray de outra gigante farmacêutica, a GSK, fala sobre outro programa de inibidor de PDE para a DH. A GSK está a focar-se na PDE4, que também está envolvida na sinalização nas sinapses, a conexão entre neurónios. O medicamento da GSK inibe a PDE4 e chama-se GSK356278. Cativante! O medicamento da GSK mostra benefícios quando testado em neurónios cultivados numa placa – melhorias em funções importantes para a aprendizagem. A GSK está inicialmente a desenvolver o seu medicamento como um possível tratamento para problemas cognitivos (de pensamento) na doença de Huntington. O medicamento inibidor de PDE4 já foi testado em voluntários humanos. A seguir, a GSK vai tentar um ensaio em pacientes humanos com DH. Com qualquer medicamento cerebral, os efeitos secundários são uma possível preocupação. É preciso garantir que o medicamento é seguro e melhora as coisas, não as piora.
16:24 – Ed: Josef Priller (Berlim, Alemanha): a apatia é um problema enorme na DH – por exemplo, recusa em sair de casa, levantar-se da cama ou socializar, mas não há tratamentos que ajudem com a apatia na doença de Huntington. Um medicamento chamado bupropriona (“Wellbutrin”) – que é principalmente prescrito para ajudar as pessoas a deixar de fumar – está a ser testado como tratamento para a apatia na DH. O ensaio chama-se Action-HD. Usará medidas clínicas e de ressonância magnética funcional para julgar o sucesso.
16:37 – Ed: Julie Stout: Reach2HD é o nome de um ensaio do PBT2, um medicamento redutor de cobre da Prana Biotech – o Reach2HD está agora a recrutar nos EUA e na Austrália.
16:39 – Jeff: A Prana Biotechnology está a testar um medicamento chamado PBT2 num ensaio em conjunto com o Huntington Study Group – este ensaio está a recrutar agora!
16:40 – Ed: Que sessão terapêutica cheia! Também ouvimos falar sobre o estudo Prequel (coenzima Q – ainda sem resultados) e uma revisão dos estudos sobre Huntexil / Pridopidina.
17:55 – Ed: Matt Ellison relata o sucesso da HDYO, a Organização Juvenil da Doença de Huntington – jovens a tomar uma posição.
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