Entrevista: Alice e Nancy Wexler

A Hereditary Disease Foundation, ou HDF, é um interveniente chave no mundo da pesquisa sobre a doença de Huntington. Na recente reunião científica bienal da HDF em Cambridge, Massachusetts – ‘The Milton Wexler Celebration of Life and Creativity’ – o HDBuzz encontrou Nancy e Alice Wexler, as notáveis irmãs no coração do trabalho da HDF.

As Wexlers

A história da HDF está entrelaçada com a história das vidas de Nancy e Alice Wexler.

Nancy tinha 23 anos e Alice 26 quando o pai delas, Milton, um proeminente psicanalista, lhes contou que a mãe, Leonore, tinha sido diagnosticada com a doença de Huntington em 1968. Como sempre, a notícia foi um choque.

Milton não era do tipo que aceitava tal notícia passivamente, no entanto. Ele procurou Marjorie Guthrie, esposa do cantor folk Woody Guthrie. Marjorie tinha estabelecido o Comitê para Combater a Doença de Huntington depois que Woody morreu de HD no ano anterior.

“O pai sempre esteve interessado em pesquisa e queria recrutar cientistas para se interessarem em fazer pesquisa sobre a doença de Huntington”, recorda Alice.

Foi uma tarefa assustadora: o cenário científico era dramaticamente diferente naquela época, diz Nancy. “Em 1968 ninguém tinha sequer ouvido falar da doença de Huntington, e muito poucas pessoas faziam pesquisa sobre ela. E quando começámos a procurar pessoas para se interessarem pela pesquisa, foi extremamente difícil conseguir que as pessoas se interessassem”.

Alice, uma historiadora e escritora, cujos livros sobre a doença de Huntington incluem ‘A Mulher que Entrou no Mar’ e ‘Mapeando o Destino’, acrescenta: “Na verdade, havia uma quantidade razoável de pesquisa a acontecer antes, mas um problema era que grande parte dela estava voltada para identificar pessoas que iriam contrair a doença, a fim de impedi-las de ter filhos.”

Workshops da HDF

Indiferente, Milton estabeleceu a Hereditary Disease Foundation como uma organização sem fins lucrativos e começou a produzir uma mudança significativa na forma como a doença de Huntington era vista e estudada. Essa continua a ser a missão das suas filhas e do Conselho Consultivo Científico especializado da HDF.

Por onde começar? Fazer as pessoas falarem. Com base na sua experiência como psicoterapeuta, Milton organizou uma série de workshops – pequenas reuniões de cientistas de diferentes áreas, discutindo a HD e trocando ideias livremente.

Os workshops da HDF – que continuam até hoje – sempre começavam com uma palestra introdutória aos cientistas por um membro da família com HD. “A doença de Huntington é uma doença muito obscura de muitas maneiras”, explica Nancy. “Mesmo os médicos que tratam pacientes com HD não têm realmente uma conversa com eles de pessoa para pessoa como um ser humano. E sentimos que isso era crítico. As pessoas ficariam motivadas, as pessoas ficariam apaixonadas.”

Os workshops da HDF têm regras únicas para encorajar o pensamento criativo dos cientistas. “Tinham de ser pequenos”, diz Nancy. “Quinze a vinte pessoas”, acrescenta Alice. Slides e apresentações em PowerPoint são proibidos, também, tirando os participantes das suas zonas de conforto. “Todos ficam assustados com isso, mas isso faz com que as pessoas se concentrem no que realmente importa na pesquisa e no que importa sobre os dados”, diz Nancy.

A HDF foi instrumental em trazer alguns grandes nomes para o campo da doença de Huntington, incluindo vários vencedores do Prémio Nobel. Mas as irmãs concordam que atrair e apoiar jovens investigadores sempre foi fundamental. “Esse foi um grande foco – encontrar jovens, pessoas que estavam apenas a começar as suas carreiras, e fazê-los interessar-se pela doença de Huntington”, recorda Alice. Recrutar jovens investigadores vai além do número de anos à frente deles – eles estão livres de preconceitos e noções preconcebidas sobre como abordar problemas, também.

Nancy, uma contadora de histórias irreprimível, desliza para uma paródia afetuosa de um investigador sénior a discursar num workshop inicial: “Bem, esta reunião vai durar meia hora, após a qual vamos obter a verdade revelada, e então – nada vai acontecer!” Mas os investigadores mais jovens não tinham tal fatalismo – “nenhum sentido do que era impossível”, como diz Nancy.

O marcador, o gene e além

A ênfase no pensamento livre e no uso das mentes mais brilhantes para lutar pelo aparentemente impossível criou uma impressionante gama de progressos científicos apoiados pela HDF.

A descoberta de um marcador de DNA para a doença de Huntington em 1983, e do próprio gene HD em 1993, foram aceleradas pelos workshops, organização e financiamento da Fundação. “Encontrar o marcador foi radical; isso mudou absolutamente o planeta”, brinca Nancy – mas não está longe da verdade: o marcador de DNA focou a busca pelo gene HD. E a partir do gene HD obtemos toda a nossa compreensão de como a HD causa danos, e o grande repertório de alvos de tratamento que temos agora.

Além da HD, os esforços dos “caçadores de genes” foram centrais para a revolução na genética que esperamos que eventualmente produza tratamentos para muitas doenças, incluindo a de Huntington. “Os caçadores de genes inventaram cerca de catorze tecnologias no caminho”, diz Nancy.

Nancy também está por trás do Projeto Venezuela – um estudo de 32 anos baseado numa área daquele país onde a HD acontece ser muitas vezes mais comum do que em outros lugares. Centenas de voluntários relacionados dessas aldeias participaram na pesquisa que levou à descoberta do marcador e do gene. O DNA do Projeto Venezuela também foi usado para descobrir que o comprimento da repetição CAG – o número de ‘gaguejos’ no gene HD de uma pessoa – pode afetar a idade em que uma pessoa é provável desenvolver sintomas de HD.

Desde que o gene foi encontrado, o trabalho apoiado pela HDF levou a alguns grandes avanços. Em 1996, Gill Bates do King’s College London desenvolveu o primeiro modelo de rato HD. Chamado de ‘R6/2’, os ratos de Bates ensinaram-nos muito sobre como a mutação HD causa danos, e ainda são usados hoje para estudar a doença e testar possíveis tratamentos. Bates encontrou inesperadamente aglomerados de proteína, chamados ‘agregados’, nos cérebros dos seus ratos. “Ninguém pensava que a doença de Huntington tinha agregados”, recorda Nancy, mas estimulados pela descoberta no rato, esses agregados foram logo mostrados como uma mudança importante encontrada nos cérebros de pacientes com HD, também.

Outro momento revolucionário foi o estudo de 2000 por Ai Yamamoto, que criou um rato HD no qual o gene anormal poderia ser ‘desligado’ artificialmente. Para surpresa de todos, desligar o gene permitiu que ratos que já tinham desenvolvido sintomas melhorassem. Nancy está particularmente satisfeita por recordar esse avanço, porque a HDF tinha apoiado Yamamoto desde o início da sua carreira. “Financiámos o seu trabalho de pós-graduação. Ela nem sequer tinha um doutoramento!” ela ri.

O trabalho de Yamamoto abriu caminho para os tratamentos de silenciamento genético ou redução de huntingtina que estão agora perto de serem testados na doença de Huntington. Em 2002, a HDF realizou o primeiro workshop sobre o uso de medicamentos baseados em RNA para ‘desligar’ o gene HD, e investigadores apoiados pela HDF como Beverly Davidson – que recentemente entrevistámos para a nossa rubrica ‘EuroBuzz’ – continuam a ser centrais para avançar esses tratamentos para ensaios clínicos o mais rapidamente e seguramente possível.

Hoje e amanhã

Após a descoberta do gene, por que a doença de Huntington provou ser um desafio tão difícil de resolver? “A biologia é realmente complicada; nós somos realmente complicados, as nossas células são realmente complicadas”, explica Nancy. “Cada vez que olhas debaixo de uma pedra para ver o que o gene de Huntington está a fazer, encontras algo fascinante e interessante, talvez relevante e talvez não. E assim, mesmo descobrir o que é relevante é complicado.”

Nancy desafia uma peça frequentemente mencionada de sabedoria convencional no campo da HD – a ideia de que ‘curámos os ratos’ de muitas maneiras diferentes, e o problema agora é ‘traduzir’ esses sucessos para pacientes humanos. “Acho que não tivemos muito sucesso em modelos, francamente. Uma coisa que funcionou foi o silenciamento genético em ratos.”

Um sucesso que Nancy considera convincente é um medicamento chamado SAHA, que Gill Bates testou pela primeira vez em ratos com HD num estudo apoiado pela HDF em 2002. A história do SAHA é um bom exemplo de por que o progresso na ciência pode parecer tão dolorosamente lento para as pessoas que esperam pelas grandes descobertas.

Pensava-se que o SAHA restaurava a ativação normal dos genes, que falha na HD. “Os ratos melhoraram. E melhoraram a força de preensão e melhoraram a sobrevivência um pouco. Mas o SAHA é tóxico. Gill dedicou anos da sua vida a estudar como funcionava.”

Dez anos depois, Bates apresentou os últimos resultados do seu trabalho na reunião da HDF onde conhecemos as Wexlers. “Ela acabou de descobrir que funciona ao fazer algo na célula – não no núcleo onde está o DNA. E ela acabou de apresentar isso na nossa reunião, dez anos depois. E Gill faz mais trabalho do que qualquer pessoa que já conheci na minha vida!” É um exemplo vívido de quanto tempo pode levar desde uma descoberta até uma compreensão mais completa dos mecanismos por trás dela.

Então, tendo em mente a quantidade de trabalho a ser feito e o otimismo em torno do progresso recente em direção a tratamentos eficazes para a doença de Huntington, qual é o foco da HDF para o futuro próximo? “Empurrar os limites”, sugere Nancy com entusiasmo característico.

“Tentamos não colocar todos os nossos ovos numa só cesta”, acrescenta Alice, “mas também não estar por todo o lado. O silenciamento genético tem sido uma abordagem que sentimos valer a pena. Depois há a questão dos biomarcadores – como medir se um tratamento potencial está realmente a funcionar em humanos – essa é outra grande questão. Também acho que, porque os ensaios clínicos são tão caros e tão difíceis de fazer, realmente precisamos insistir que o trabalho seja feito corretamente nos ratos”

Ajudar a mover os melhores tratamentos possíveis para os ensaios clínicos mais bem desenhados é também um foco importante. “Realizamos muitos workshops sobre o desenho de ensaios clínicos”, diz Nancy.

A tradição de ‘pensamento fora da caixa’ da HDF continua aparente no seu trabalho, também. A reunião científica bienal da Fundação, onde conhecemos as Wexlers, é renomada entre os cientistas como um lugar onde ideias novas e empolgantes são apresentadas e discutidas. Além de itens de grande destaque como técnicas de silenciamento genético e a marcação química da proteína huntingtina, os projetos apoiados pela HDF apresentados na reunião incluíram estudos tão diversos como quais bactérias vivem no intestino de ratos com HD; novas maneiras de medir rapidamente problemas de ativação de genes; estudar o gene HD em moscas da fruta; e engenharia genética de células para produzir anticorpos para proteger contra a proteína mutante prejudicial.

Terminamos a entrevista perguntando o que os próximos anos podem trazer para a pesquisa sobre HD. “Parece-me um momento histórico”, admite Alice. “Mas não sabemos. Acho que ainda enfrentamos o equilíbrio entre otimismo e realismo, de certa forma. Manter esse equilíbrio para mim é um grande desafio.”

Quando perguntamos o que a próxima década de pesquisa sobre HD pode trazer, a resposta de Nancy é mais curta e bastante bela. “Vou para o céu e vou dançar”, diz ela, e sorri.

Aprende mais

• Página inicial da Hereditary Disease Foundation
• Artigo de 2012 por Nancy Wexler na Annual Review of Medicine sobre a história e objetivos da HDF. (acesso aberto)
• Artigo de Gill Bates de 1996 na Cell anunciando o modelo de rato R6/2 de HD (artigo completo requer pagamento ou subscrição)
• Artigo de 1983 na Nature anunciando o marcador de DNA para HD em 1983 (artigo completo requer pagamento ou subscrição)
• Artigo do HDBuzz sobre o mais recente trabalho de silenciamento genético de Bev Davidson
• Entrevista do HDBuzz com Bev Davidson para o EuroBuzz 2012
• Artigo de Bates no PNAS sobre o tratamento de ratos com HD com SAHA (acesso aberto)