Estudo histórico coloca os ensaios da doença de Huntington no TRACK
Os resultados finais do estudo TRACK-HD mostram alterações muito específicas na DH. Estamos prontos para os ensaios: tragam os medicamentos!
Se encontrarmos uma terapia que esperamos que possa retardar a doença de Huntington, como podemos provar que funciona nos pacientes? Que testes devemos fazer e durante quanto tempo devemos acompanhar as pessoas após o tratamento para ver quaisquer benefícios reais? Um novo artigo importante de Sarah Tabrizi e colegas, que relata os resultados finais do estudo TRACK-HD, fornece informações que nos ajudarão a conceber melhor os ensaios de novas terapias na DH, bem como a compreender como a doença progride.
Por que precisamos do TRACK-HD?
Muitas famílias com doença de Huntington já estarão um pouco cansadas de ouvir falar de medicamentos que são eficazes em modelos animais de DH – certamente queremos curar pessoas, não ratos ou vermes? Mas, antes de podermos realizar ensaios clínicos mais eficazes em pacientes com DH, temos de compreender exatamente o que acontece nas pessoas à medida que ficam doentes.
Que sinais de DH queremos tentar corrigir como parte de um ensaio terapêutico? Este tipo de questões são particularmente desafiantes porque, ao contrário das doenças que afetam outros órgãos, é difícil saber se os medicamentos podem realmente retardar o processo da doença no cérebro, escondido como está dentro do crânio.
É aí que entram os estudos ‘observacionais’. Os estudos observacionais são aqueles em que os pacientes são estudados sem lhes serem administrados quaisquer tratamentos, simplesmente para compreender o processo da doença em grande detalhe.
Liderado pela Prof.ª Sarah Tabrizi, do University College London, o estudo TRACK-HD foi concebido para funcionar como um ensaio de medicamentos simulado. As pessoas portadoras da mutação da DH seriam estudadas durante um período de tempo definido (36 meses), utilizando uma grande variedade de medições, incluindo exames cerebrais, medições motoras especializadas e exame por um médico.
O que acaba de acontecer?
Num quarto artigo sucessivo publicado na prestigiada revista Lancet Neurology, a equipa do TRACK-HD acaba de apresentar os seus dados finais, descrevendo o que viram em pessoas portadoras da mutação após 3 anos de observação. Este período é importante, porque é um período de tempo razoável para um ensaio terapêutico real. Permite-nos responder à pergunta: ‘se tivéssemos um tratamento eficaz, poderíamos testá-lo em portadores da mutação da doença de Huntington em 3 anos?’
Há uma mensagem simples e esperançosa que vem deste estudo, e é que agora temos melhores formas de fazer ensaios clínicos na DH. Sabemos quais os testes específicos que são mais sensíveis à mudança em diferentes fases do processo da doença. Como consequência disto, sabemos quantos indivíduos precisaríamos para ver com confiança essas mudanças como parte de qualquer ensaio de uma terapia em pacientes com DH.
Como é que eles fizeram isso?
O TRACK-HD envolveu o acompanhamento anual de grupos de pessoas que herdaram a mutação da doença de Huntington. Utilizando cálculos matemáticos bem estabelecidos que ajudam a prever quando é que alguém com a mutação terá sintomas de DH, as pessoas sem sintomas de DH foram divididas em dois grupos: aqueles que se estima estarem perto ou longe do início da doença.
A equipa também acompanhou um grupo de pacientes nas fases iniciais da DH e, para comparação, uma população de controlo que não era portadora da mutação da DH. Muitos dos elementos do grupo de controlo são familiares dos portadores da mutação da DH.
“Uma mensagem esperançosa deste estudo é que as pessoas que herdaram a mutação que causa a DH parecem ser capazes de lidar com ela durante algum tempo”
Dos 366 indivíduos inscritos, 298 completaram o acompanhamento de 36 meses. Não surpreendentemente, muitos participantes que desistiram estavam nas fases mais avançadas da DH.
O que é que eles descobriram?
Lembre-se, o principal objetivo do estudo TRACK-HD era determinar quais as medições que melhor prevêem o início da DH e acompanhar o seu curso após o início dos sintomas. Então, o que é que a equipa observou para cada um dos grupos no estudo?
Em primeiro lugar, exames cerebrais de ressonância magnética sensíveis, que são capazes de medir com muita precisão a forma e o tamanho do cérebro das pessoas, podiam medir diferenças entre todos os grupos no estudo. Mesmo as pessoas que se previa estarem longe do início da doença apresentaram áreas específicas de alteração cerebral durante os 3 anos de duração do estudo. Esperemos que todos os novos estudos de terapias na DH incluam exames cerebrais, para que os cientistas possam ver se esta perda de tecido cerebral é evitada.
No grupo de participantes que se previa estarem longe do início da doença, houve muito pouca alteração nas medidas comportamentais ou noutras medidas clínicas durante os 3 anos de acompanhamento. Estas pessoas parecem estar a lidar razoavelmente bem com as alterações nos seus cérebros observadas através de exames.
No entanto, ao longo de 36 meses, os participantes que se previa estarem perto do início da doença comportaram-se de forma bastante diferente. Começaram a mostrar alterações numa série de testes clínicos, incluindo uma variedade de tarefas motoras e de memória. Tal como no grupo que se previa estar mais longe do início da doença, estas alterações comportamentais foram acompanhadas por alterações em exames cerebrais que revelam contração.
Durante os 3 anos de duração do estudo, alguns dos participantes que não tinham sido diagnosticados com a doença de Huntington no início do estudo desenvolveram agora sintomas da doença. Isto permitiu aos cientistas tentar descobrir quais as medições que previam a transição de ‘pré-manifesto’ para ‘manifesto’.
Vários comportamentos foram úteis na previsão do início dos sintomas da doença, incluindo tarefas motoras como o bater dos dedos. Em consonância com a ideia de que as pessoas com doença de Huntington têm dificuldade com a empatia e a regulação emocional, as pessoas que desenvolveram a doença também demonstraram problemas numa tarefa de reconhecimento de emoções.
O que podemos fazer com esta informação?
Este estudo ajudar-nos-á a escolher melhor os testes para avaliar os portadores da mutação da doença de Huntington que estão mais próximos do início da doença e nas fases iniciais da doença. Isto será importante, uma vez que estes são os grupos com maior probabilidade de serem alvo de ensaios terapêuticos.
É importante notar que as medições descritas não podem ser utilizadas para prever o início da doença para pessoas individuais – só fazem sentido quando aplicadas a grupos de pessoas, como num ensaio clínico.
Ao utilizar uma combinação de medidas, desde testes clínicos simples a técnicas de imagem sofisticadas, os autores garantiram que, no futuro, a utilização destes testes poderia ser implementada num grande número de locais, o que tornará a participação em quaisquer ensaios futuros logisticamente muito mais fácil.
Podemos agora começar a planear ensaios utilizando as medidas descritas. No entanto, é importante notar que os ensaios ‘preventivos’ que visam testar tratamentos antes do início dos sintomas terão de durar bastante tempo para se ver um efeito: provavelmente na ordem dos 36 meses, se o TRACK-HD servir de exemplo.
Agora, as questões cruciais são quais serão essas terapias e como podemos garantir que elas realmente fazem nos humanos o que fazem nas células ou em modelos animais de DH. Por exemplo, se bloquearmos a produção de huntingtina mutante em células ou animais com técnicas de ‘silenciamento genético’, como podemos confirmar que este tratamento realmente faz o que se supõe que faça nos cérebros de pacientes com DH?
Uma mensagem esperançosa deste estudo é que as pessoas que herdaram a mutação que causa a doença de Huntington parecem ser capazes de lidar com ela durante algum tempo. Se pudermos desenvolver terapias que os ajudem a combater os efeitos negativos da mutação, esperamos que as pessoas possam esperar mais anos saudáveis, graças à notável capacidade do cérebro de lidar com os danos.
Finalmente, os investigadores, os pacientes e os indivíduos de controlo devem ser felicitados pela sua dedicação a este estudo intenso. Sem a sua determinação contínua em levá-lo até aos três anos, o estudo não teria sido capaz de fazer afirmações tão significativas.
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