Os ratos tristes podem ajudar a tratar a doença de Huntington?
O que podemos aprender sobre os sintomas de depressão na DH estudando ratos – como é que sabemos se um rato está triste?
Muitos doentes de Huntington sofrem de depressão. Novo trabalho com ratos do grupo de Asa Petersen em Lund, Suécia, sugere que uma parte do cérebro chamada “hipotálamo” pode ter um papel neste sintoma da DH.
Depressão na DH
Ter a doença de Huntington é uma situação extremamente difícil, por isso pode não ser surpreendente saber que a depressão é comum entre os doentes de DH. Embora seja difícil ter certeza, parece que esta depressão não é apenas causada pelas circunstâncias da vida de um doente de DH, mas pode ser parte dos problemas cerebrais que ocorrem na doença.
A depressão em pessoas portadoras da mutação da doença de Huntington ocorre numa taxa mais elevada, mesmo antes de desenvolverem sintomas de DH. Isto sugere aos cientistas que a depressão pode refletir alterações muito precoces nos cérebros das pessoas portadoras da mutação DH, e por isso estão muito interessados em compreender o que a causa.
Os cientistas acreditam que até os ratos que foram geneticamente modificados para ter um gene DH humano mutado estão deprimidos!
Como é que se pergunta aos ratos se estão tristes?
Os cientistas falam frequentemente sobre ‘modelos’ animais da doença de Huntington. Isto pode ser bastante confuso – em que sentido pode um rato, uma mosca ou um verme ser um modelo para uma doença que só acontece em pessoas?
Num sentido importante, não podem. Nenhum animal que conhecemos, além dos humanos, desenvolve DH naturalmente. Então, se os cientistas querem estudar DH em animais, têm de mexer no seu ADN.
A forma mais comum de fazer isto é capturar toda ou parte de uma cópia do gene DH humano no laboratório, para que possa ser replicado e modificado. No laboratório, o ADN pode ser editado à vontade, alterando sequências específicas ou adicionando novas.
Usando estes truques de laboratório, os cientistas podem pegar num gene DH normal e fazê-lo parecer com a versão que causa DH – com um trecho repetitivo da sequência ‘C-A-G’ perto de uma extremidade.
Depois, usando mais truques de laboratório, os cientistas podem reintroduzir a sua versão caseira do gene da doença de Huntington em células de rato e criar novos ratos que o têm em cada célula do seu corpo. Este rato é então considerado um “modelo” genético de DH, porque todas as suas células estão expostas à proteína DH mutante.
É importante notar que estes ratos não têm realmente a doença de Huntington. Por exemplo, nenhum modelo de rato DH mostra sinais de “coreia”, os movimentos semelhantes a dança que são uma característica comum da doença humana.
Mas estes ratos são uma ferramenta muito útil para estudar as alterações no cérebro que acontecem na DH. Estas coisas são muito difíceis de estudar em pessoas, que gostam de manter o seu tecido cerebral! Um grande número de alterações foi descoberto em ratos modelo DH e depois observado em doentes humanos com DH, sugerindo que os ratos são ferramentas de investigação úteis, mesmo que não tenham realmente a doença de Huntington.
Então, voltando à questão em causa – como poderíamos estudar a depressão em ratos? O que gostaríamos de compreender é se os ratos modelo DH têm sintomas que se assemelham à depressão humana.
Claro que não podemos perguntar a um rato como se sente, mas podemos fazer alguns testes de comportamento simples em laboratório. Um teste clássico é ver quão apáticos os ratos estão, já que muitos humanos deprimidos são apáticos. Isto parece complicado, mas os cientistas criaram um teste simples de apatia em ratos. Essencialmente, deixam-nos cair num balde de água.
Os ratos geralmente não gostam de água e por isso vão lutar para escapar. Os ratos que estão ‘deprimidos’ parecem desistir um pouco mais cedo no seu esforço para escapar. (Caso estejas preocupado, os ratos não afundam e o teste só dura 5 minutos!)
Outro comportamento que os cientistas observaram em ratos modelo da doença de Huntington é que não estão tão motivados como os ratos normais para beber água doce. Como as pessoas, os ratos têm prazer em beber bebidas açucaradas. A ideia aqui é que o rato evitar sensações prazerosas é semelhante aos humanos deprimidos que já não têm prazer em coisas que costumavam gostar.
Estes comportamentos, e outros, sugerem aos cientistas que os ratos com doença de Huntington têm sintomas que são consistentes com a depressão. Outros testes sugerem que também estão ansiosos.
Que partes do cérebro estão envolvidas na depressão?
Dados estes comportamentos, os cientistas podem tentar estudar que partes específicas do cérebro funcionam mal na DH, levando aos sintomas de depressão. Tanto em humanos como em animais, várias regiões cerebrais foram propostas como contribuindo para a depressão, e compreender quais destas regiões são disfuncionais pode permitir-nos tratá-la melhor.
Especificamente, duas regiões cerebrais chamadas hipocampo e hipotálamo foram propostas como contribuindo especificamente para a depressão. Saber quais destas duas partes estão a funcionar mal ajuda os cientistas a pensar em como desenvolver melhores terapias para os doentes de DH.
O que foi feito?
“Estes comportamentos, e outros, sugerem aos cientistas que os ratos com doença de Huntington têm sintomas que são consistentes com a depressão”
Cientistas liderados pela investigadora de DH Dra. Asa Petersen em Lund, Suécia, estão interessados nesta questão específica. Estão a estudá-la usando ratos com o gene DH mutante, chamados ratos BAC-HD.
Primeiro, estudaram o hipocampo, na esperança de ver alguns dos problemas que têm sido associados à depressão nessa região cerebral. O nome engraçado do hipocampo vem do facto de ter a forma de um cavalo-marinho – significa ‘monstro-cavalo-marinho’ em grego.
O grupo de Petersen não observou nenhuma das alterações que outros investigadores descreveram no hipocampo de pessoas deprimidas nos ratos BAC-HD, sugerindo que este tipo de disfunção provavelmente não está a acontecer.
Isto deixou o hipotálamo para investigar, o que a equipa fez usando um truque genético. O criador dos ratos BAC-HD, William Yang na UCLA, modificou habilmente o gene DH mutante que colocou neles, para que pudesse ser desligado em regiões cerebrais específicas.
O grupo de Petersen fez isto, visando especificamente o hipotálamo. Usaram um vírus para entregar as instruções dizendo às células cerebrais “desliga o gene DH mutante que o William colocou aí!”
Claro que isto só funciona em ratos que são modificados em laboratório desta forma – o gene DH normal em humanos não tem a sequência certa para ser eliminado de forma semelhante.
Mas nos ratos BAC-HD, quando o gene da doença de Huntington mutante foi desligado no hipotálamo, os ratos mostraram menos sinais de depressão num teste comportamental. No entanto, os sintomas que os cientistas associam à ansiedade não se alteraram.
O que é que isto nos traz?
Este é um estudo útil para os cientistas do cérebro porque sugere que áreas específicas do cérebro podem contribuir para a depressão na DH. Estudos de seguimento nos ratos podem revelar mais detalhes sobre como um hipotálamo disfuncional leva à depressão.
Esta compreensão é realmente importante – a depressão é um sintoma muito importante da DH, levando a grande sofrimento.
Mas a abordagem usada para reduzir a “depressão” nos ratos não é útil para doentes humanos com DH, porque depende de truques genéticos que só funcionam nos ratos BAC-HD. Portanto, este estudo sugere onde há problemas nos cérebros dos doentes de DH, mas não como os resolver.
Esta investigação significa que abordagens ‘cérebro-total’ podem ser melhores para tratar a doença de Huntington. Tratamentos direcionados que não atinjam o hipotálamo podem não ser suficientes para controlar a depressão causada pela DH. Essa é uma lição útil para investigadores que trabalham em tratamentos como o silenciamento genético, que pode precisar de ser injetado em áreas específicas do cérebro.
Boa ciência, pena o comunicado de imprensa
Apropriadamente para uma fonte de notícias chamada HDBuzz, temos uma abelha no nosso chapéu sobre comunicados de imprensa. Muito frequentemente, vemos boa ciência exagerada em comunicados de imprensa escritos por gabinetes de relações públicas universitários, contendo citações de cientistas que são frequentemente tiradas do contexto. As notícias baseadas nestes comunicados de imprensa acabam por estender o exagero, potencialmente enganando e desiludindo membros de famílias DH.
O comunicado de imprensa da Universidade de Lund que acompanha este artigo foi intitulado “Avanço Na Doença de Huntington”, e continha uma citação da Dra. Petersen afirmando “Somos os primeiros a mostrar que é possível prevenir os sintomas de depressão da doença de Huntington desativando a proteína doente em populações de células nervosas no hipotálamo no cérebro”.
É importante lembrar que estamos a falar aqui de tarefas comportamentais muito simples em ratos – não dos “sintomas de depressão da Doença de Huntington”, o que não é claro para pessoas que só veem o comunicado de imprensa. E, embora os ratos geneticamente modificados tenham melhorado um pouco ao desativar o gene DH no seu hipotálamo, esta abordagem não é utilizável em doentes humanos com DH porque os seus genes DH não contêm as sequências necessárias para os desligar com o vírus usado por Petersen e colegas.
Estas distinções podem ser claras para cientistas que leem sobre esta investigação nas notícias, mas não tão claras para membros das famílias. Membros de famílias DH que leem tal comunicado de imprensa provavelmente só veem que esta equipa “preveniu sintomas de depressão na DH”, o que os prepara para a desilusão.
Continuaremos a insistir com os investigadores para melhorarem a qualidade dos comunicados de imprensa, para que as notícias que chegam aos membros das famílias DH tenham mais esperança do que exagero. Entretanto, fiquem atentos ao HDBuzz para a história por detrás dos títulos.
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