A Roche anuncia detalhes do seu estudo ‘crucial’ de redução da huntingtina

Estamos numa época de grandes desenvolvimentos no campo dos fármacos de redução da huntingtina, que visam reduzir a produção da proteína huntingtina que causa a doença de Huntington. Na reunião da Rede Europeia da Doença de Huntington (EHDN) desta última semana, a Roche anunciou detalhes concretos do primeiro estudo crucial de sempre de um fármaco de redução da huntingtina – o RG6042, que poderá conhecer melhor como Ionis-HTTRx. Então, o que sabemos sobre o ensaio?

O que é a redução da huntingtina?

Primeiro, uma breve recapitulação sobre a redução da huntingtina como tratamento para a doença de Huntington. Lembre-se, os danos nos cérebros na DH são causados por uma proteína prejudicial, chamada huntingtina mutante. O gene da DH – por vezes chamado gene da huntingtina – é uma receita para produzir a proteína huntingtina.

Quando uma célula precisa de mais de uma proteína específica, digamos a proteína huntingtina, ela faz uma espécie de cópia rascunho do gene – uma molécula mensageira que é escrita usando um químico ligeiramente diferente, chamado RNA. Como este RNA está a transportar uma mensagem, os cientistas chamam-lhe RNA mensageiro ou mRNA. Qualquer quebra nesta cadeia, do gene ao mensageiro à proteína, e a célula não produziria nenhuma dessa proteína específica.

É assim que as abordagens de redução da huntingtina para tratar a DH funcionam – visando o RNA mensageiro da huntingtina e dizendo às células para o ignorarem ou eliminarem. Menos mensagem, menos proteína.

A maioria dos investigadores da DH considera esta abordagem muito entusiasmante, porque o senso comum e uma tonelada de investigação em animais sugere que, se reduzir ou eliminar a proteína huntingtina mutante, diminui a gravidade dos sintomas da DH.

ASOs na doença de Huntington

Um dos primeiros líderes no campo da redução da huntingtina é uma empresa de biotecnologia chamada Ionis Pharmaceuticals, de Carlsbad, Califórnia. Ao longo de décadas, desenvolveram uma abordagem chamada oligonucleótidos antisense, que são moléculas fortemente modificadas semelhantes ao DNA que são programadas para reconhecer apenas um RNA mensageiro específico a flutuar dentro de uma célula.

Quando estes ASOs se ligam ao seu alvo programado, as células destroem-no, reduzindo drasticamente os níveis de um RNA mensageiro específico. Menos mensageiro significa menos proteína, mesmo que o código genético para o gene da Huntingtina ainda esteja lá no DNA.

Com base no sucesso nos testes em animais, a Ionis liderou um estudo inicial em 46 pacientes voluntários corajosos com DH que começou em 2015. Este pequeno estudo foi concebido apenas para ver se o seu fármaco de redução da huntingtina, chamado HTTRx, era seguro e se o tratamento com HTTRx reduzia a produção da proteína huntingtina no sistema nervoso. Não podemos colher uma amostra de tecido cerebral, mas podemos medir os níveis da proteína huntingtina mutante no líquido cefalorraquidiano que banha o cérebro.

Conforme discutido no HDBuzz, em dezembro de 2017, a Ionis e o seu parceiro Roche anunciaram que o ensaio tinha sido um sucesso. Notavelmente, nenhum dos 46 pacientes tinha abandonado o estudo, apesar das injeções mensais de líquido cefalorraquidiano necessárias. E ainda mais notavelmente, o tratamento com HTTRx levou a uma redução notável nos níveis da proteína Huntingtina no líquido cefalorraquidiano.

A Roche é uma enorme empresa farmacêutica sediada na Suíça e o seu braço nos EUA chama-se Genentech. Juntamente com as boas notícias do primeiro ensaio, a Roche confirmou que estaria a planear e a liderar o próximo ensaio do HTTRx, que renomeou RG6042 como parte da transferência. Habituem-se a ouvir histórias sobre o RG6042 – mas lembrem-se que é o mesmo fármaco HTTRx que temos vindo a apoiar desde o início.

Um ensaio para testar a eficácia

É claro que tanto os investigadores como a comunidade da doença de Huntington estão interessados em abrandar a progressão da DH, não em alterar os níveis de alguma medição no líquido cefalorraquidiano. Mas o estudo de segurança bem-sucedido da Ionis teve apenas três meses de administração em 46 pacientes – isso é demasiado curto e demasiado pequeno para dizer se o tratamento teve algum efeito nos sintomas da DH.

Agora que sabemos que o fármaco da Ionis/Roche reduz a proteína e parece ser seguro, o que precisamos agora é de um grande estudo num grupo muito maior de pessoas – chamado ensaio de fase 3 – para determinar se o RG6042 abranda a progressão da doença de Huntington.

Desde dezembro que aguardamos ansiosamente um anúncio sobre este ensaio maior. E a 16 de setembro, recebemo-lo!

GENERATION-HD1

Na reunião da Rede Europeia da Doença de Huntington (EHDN) de 2018, Scott Schobel da Roche deu a primeira visão geral oficial do próximo estudo. O ensaio será conhecido como GENERATION-HD1.

(O nome GENERATION-HD1 vem de Global EvaluatioN of Efficacy and safety of Roche/genentech AnTIsense OligoNucleotide for Huntington’s Disease. Provavelmente é melhor apenas lembrar o acrónimo…)

O tamanho é importante

O GENERATION-HD1 será lançado no final de 2018, com os primeiros pacientes inscritos no início de 2019. Decorrerá em cerca de 80-90 locais em cerca de 15 países.

Não foram feitos anúncios de locais específicos, o que significa que ainda não há informações públicas sobre se alguma clínica ou mesmo país irá acolher o estudo. Esperamos que essa informação chegue em breve.

Será um estudo muito grande – inscrevendo 660 pacientes com DH manifesta. ‘DH manifesta’ significa simplesmente que irão inscrever pessoas formalmente diagnosticadas com sinais e sintomas clínicos de DH, não pessoas com a mutação, mas sem sintomas definidos (DH pré-manifesta ou prodrómica).

Elegibilidade

Existem dois principais decisores clínicos, ou critérios de inclusão. Primeiro, os pacientes precisam de ser “ambulatórios” e “verbais” – ou seja, capazes de andar e falar. Segundo, precisam de obter 70% ou mais num teste independente chamado Avaliação Funcional. Isso significa um nível de funcionamento diário onde se podem lavar e realizar tarefas domésticas “limitadas”, como cozinhar e usar uma faca.

Esses são critérios de inclusão clínica muito mais amplos do que o ensaio anterior, que foi muito estritamente limitado à DH muito precoce com funcionamento diário quase normal.

Há também um requisito específico de que algo chamado pontuação CAP tem de estar acima de um determinado valor.

A pontuação CAP é uma forma matemática simples de combinar a idade de alguém e a sua contagem de repetições CAG – o comprimento do bocado anormal de DNA que causa a doença de Huntington. Esta pontuação é usada porque as pessoas com mutações de DH mais graves (repetições CAG mais longas) tendem a ter sintomas de DH numa idade mais jovem. Portanto, se quisermos acompanhar a progressão dos sintomas da DH ao longo do tempo numa pessoa, temos de ter em conta tanto a sua idade como o seu tamanho CAG. Definir um requisito mínimo de pontuação CAP significa que o ensaio pode ser focado em pessoas com maior probabilidade de mostrar benefícios com o fármaco, o que o torna o mais pequeno e o mais rápido possível.

Muitas punções lombares

O ensaio incluirá um grupo de tratamento com placebo ou simulado, de aproximadamente um terço dos participantes do ensaio. Este grupo é absolutamente necessário para lidar com o efeito placebo – o facto de participar num ensaio como este fazer com que as pessoas se sintam melhor, e até funcionem melhor, mesmo que o fármaco não funcione.

Os outros dois terços dos participantes serão divididos em dois grupos, ambos recebendo o fármaco ativo. Metade do grupo tratado receberá o fármaco todos os meses e a outra metade de dois em dois meses. Isto é entusiasmante, porque pode permitir-nos tratar com menos frequência, se isso se revelar igualmente eficaz à administração mensal.

No entanto, todos os participantes em todos os grupos terão de fazer injeções mensais no líquido cefalorraquidiano, todos os meses, durante dois anos. O grupo placebo receberá uma injeção de placebo todos os meses. O grupo do fármaco mensal receberá o fármaco todos os meses. E o grupo bimensal alternará entre injeções de fármaco e placebo. Isso significa que ninguém saberá a que grupo foi atribuído.

Em suma: todos no ensaio precisarão de estar bem com a realização de muitas punções lombares e injeções espinhais – até vinte e cinco ao longo de dois anos.

Medidas de resultado

O sucesso ou o fracasso no ensaio será determinado nos EUA por algo chamado escala de capacidade funcional total, ou TFC para abreviar. Esta é uma escala de classificação muito simples baseada na capacidade de uma pessoa realizar tarefas básicas em casa, no trabalho e cuidar de si mesma.

Na Europa, o ensaio utilizará uma medida ligeiramente mais sofisticada, chamada escala de classificação unificada composta da doença de Huntington ou cUHDRS. Esta pontuação tem em conta uma gama mais ampla de sintomas de DH, combinando o TFC, uma pontuação de movimento e alguns testes de raciocínio.

É um pouco invulgar, mas não inédito, ter um ensaio com diferentes endpoints em diferentes países. Mas estas pontuações estão todas a medir o mesmo processo subjacente, que é a DH a piorar com o tempo, e as diferentes agências reguladoras parecem ter diferentes opiniões sobre a melhor forma de medir isso. No final, esperaríamos que ambas as pontuações se movessem na mesma direção se o fármaco funcionar.

Nem todos os pacientes se inscrevem no primeiro dia do ensaio, pelo que um ensaio em que cada participante está envolvido durante 25 meses demorará cerca do dobro do tempo para ser executado, e possivelmente mais.

Mas espere, há mais

A Roche também anunciou outro estudo – chamado Estudo de História Natural, destinado a fornecer informações cruciais sobre a progressão da DH. Até 100 pacientes serão inscritos, correspondendo aos participantes no estudo de extensão aberto já em curso do RG6042. Esses participantes abertos são as pessoas do primeiro ensaio clínico, que agora estão todos a receber o fármaco regularmente, pelo que o estudo de história natural ajudará a compreender os dados emergentes do estudo aberto. Se tudo correr como planeado, os participantes no estudo de História Natural também receberão tratamento aberto, após 15 meses de participação, incluindo punções lombares regulares.

E ainda mais!

A reunião da EHDN incluiu atualizações sobre outros programas entusiasmantes de redução da huntingtina, incluindo a Wave Life Sciences, a PTC Therapeutics e a Uniqure. Forneceremos atualizações sobre esses e outros detalhes da EHDN 2018 em breve.

E agora?

Dando seguimento ao primeiro estudo que demonstrou segurança a curto prazo e redução bem-sucedida da huntingtina, temos agora detalhes sólidos sobre um estudo ‘crucial’ para provar se o RG6042 funciona ou não, e um cronograma muito claro sobre quando isso acontecerá.

É importante ter em mente que as pessoas que participarem no GENERATION-HD1 terão um caminho longo e desafiador pela frente, e participar será um trabalho árduo, física e mentalmente.

Inevitablemente, também haverá muitas pessoas que não poderão participar por um de vários motivos. Embora isso possa ser extremamente dececionante para essas pessoas, o fármaco será testado por voluntários em todo o mundo, e é importante tentar lembrar que o objetivo do ensaio é testar o fármaco para todos e para as gerações futuras – não dar o fármaco a qualquer pessoa individual.

Dito isto, esta é uma grande notícia. Após muitos anos de trabalho de centenas de pessoas, finalmente temos um cronograma para entender se o tratamento com este fármaco de redução da huntingtina, RG6042, pode beneficiar os sintomas da DH.

Estamos realmente entusiasmados com este anúncio e com o estado do campo de redução da huntingtina de forma mais geral. Achamos justo que os membros da comunidade da DH sintam o mesmo. Fiquem atentos ao HDBuzz, para atualizações sobre este e outros desenvolvimentos de ensaios.

Aprende mais

• Slides apresentados por Scott Schobel na EHDN
• Atualização da Roche à comunidade sobre o programa RG6042
• Anúncio da Ionis Pharmaceuticals