A secção VIP: cordas de veludo para o cérebro e como entrar

Dois grupos de investigação publicaram recentemente trabalhos sobre a barreira hematoencefálica (BHE). Podes pensar na BHE como um segurança que mantém a escumalha fora da secção VIP que é o teu cérebro. Um grupo avançou na forma como a barreira cerebral é modelada em laboratório usando células estaminais. Outro grupo desenvolveu um vírus inofensivo que pode ser administrado por via intravenosa (IV) e ultrapassar a barreira cerebral para administrar medicamentos. Embora a doença de Huntington (DH) não tenha sido especificamente estudada em nenhuma das publicações, ambas podem fazer avançar a forma como estudamos a DH em laboratório e eventualmente tratar a doença.

O teu cérebro é VIP

O teu cérebro é como uma secção VIP – nem tudo o que flutua no teu sangue e corpo é permitido lá. Bactérias e vírus que podem deixar o teu estômago ou pulmões doentes são mantidos fora do cérebro. Até certos medicamentos são excluídos, como os antibióticos.

O segurança do cérebro é chamado de barreira hematoencefálica, ou BHE para abreviar. A BHE é incrivelmente seletiva sobre o que é permitido entrar nos nossos cérebros. É estabelecida muito cedo durante o desenvolvimento, antes de nascermos. Como o cérebro é muito delicado, a BHE garante que apenas moléculas e substâncias privilegiadas podem entrar.

Embora muitas pessoas imaginem uma membrana que cobre o exterior do cérebro, a BHE é na verdade criada pelos vasos sanguíneos que percorrem todo o cérebro. Pensa em cordas de veludo que alinham ruas com clubes exclusivos em vez de uma cúpula de vidro que se situa no topo da cidade. A BHE é uma malha apertada de células que revestem os vasos sanguíneos do cérebro, escolhendo cuidadosamente quais as substâncias que são permitidas entrar e quais são bombeadas com cada batimento cardíaco, até passarem pelas cordas de veludo ao longo das ruas da entrada VIP do cérebro.

Prós e contras do segurança VIP

Ser tão seletivo sobre quais as substâncias que são permitidas entrar ajuda a manter os nossos cérebros saudáveis. Mas também coloca um problema para o desenvolvimento de medicamentos para tratar doenças cerebrais. A BHE funciona a nosso favor quando mantém os convidados indesejados fora, mas às vezes queremos que entrem coisas que são paradas nos portões!

Muitas pessoas estão a trabalhar para criar modelos artificiais de BHE em laboratório. A modelação permite aos cientistas testar como certas doenças afetam a BHE, como se as propriedades da barreira se deterioram durante o curso de uma doença. Os modelos em placas também permitem aos investigadores testar medicamentos antes de irem para as pessoas, e mesmo antes de serem testados em ratos. Saber se um medicamento será parado nas cordas de veludo do cérebro pode ajudar muito a acelerar o desenvolvimento de medicamentos.

Outros investigadores estão a trabalhar em formas de contornar a BHE para o desenvolvimento de medicamentos. Estão a conceber formas de fazer entrar no cérebro medicamentos que normalmente seriam mantidos fora. Este tipo de investigação é crucial para melhorar a forma como os medicamentos são administrados para doenças cerebrais. Esperamos que isto possa um dia evitar a necessidade de estratégias de administração invasivas, como a cirurgia cerebral.

Cordas de veludo, numa placa

Um artigo recente do laboratório de Ziyuan Guo do Cincinnati Children’s Hospital melhorou a forma como os investigadores podem modelar a BHE usando células estaminais. As células estaminais revolucionaram a forma como os cientistas podem estudar doenças cerebrais. Como as células estaminais podem ser reprogramadas a partir de amostras de pele e transformadas em células cerebrais numa placa, permitem aos investigadores estudar as células cerebrais de alguém sem uma biópsia ao cérebro. Uma grande vitória para as pessoas que ainda estão a usar os seus cérebros!

Embora as células em laboratório sejam tipicamente cultivadas planas numa placa, isto não representa com precisão a natureza 3D da vida. Mais recentemente, os investigadores têm cultivado células nervosas em esferas 3D, por vezes chamadas organoides ou mini-cérebros. Embora estas estruturas cultivadas em laboratório em 3D não possam realmente funcionar como um cérebro, não tendo a capacidade de transmitir pensamentos e sentimentos, dão aos investigadores uma melhor ideia do que acontece quando as células são cultivadas num ambiente que corresponde mais de perto ao corpo.

Até agora, estas esferas 3D não incluíam a BHE. O laboratório Guo acrescentou aos modelos cerebrais 3D incluindo uma rede de vasos sanguíneos. Estes vasos sanguíneos adotaram características do segurança VIP do cérebro, a BHE. Embora os autores deste artigo não tenham testado o seu novo modelo usando células com DH, abre a porta para que outros investigadores façam exatamente isso. Isto permitir-lhes-ia aprender como a DH afeta a BHE e testar a capacidade de certos medicamentos para ultrapassar uma BHE com DH.

Penetras, mas os divertidos

Embora na maioria das vezes queiramos que a BHE expulse a escumalha, às vezes queremos deixar entrar coisas que a BHE mantém fora – como potenciais tratamentos para a DH. Contornar a BHE é sempre o primeiro desafio que os fabricantes de medicamentos têm de considerar quando desenvolvem medicamentos para o cérebro, e para a DH.

O novo trabalho liderado pelo laboratório de Ben Deverman no Broad Institute do MIT e Harvard detalha o seu trabalho num vírus especial que pode fazer passar o seu conteúdo pela BHE para o cérebro. Ben tem sido pioneiro nesta área, desenvolvendo e melhorando diferentes iterações de vírus inofensivos que podem atuar como transportadores para entregar medicamentos ao cérebro.

Este novo vírus funciona ligando-se a uma etiqueta nas células que formam a barreira cerebral. Uma vez que o vírus inofensivo está ligado, pode entregar o seu conteúdo para além da BHE. É como dar dinheiro ao segurança para poderes introduzir alguns penetras (divertidos!). A equipa mostrou que o seu vírus reconhece especificamente as células cerebrais da BHE humana. Portanto, mesmo que possam existir células semelhantes noutras partes do corpo, o vírus é especificamente transportado para o cérebro mesmo quando injetado através de IV. Também significa que o seu vírus deve funcionar em humanos, não apenas em ratos de laboratório.

Entrar no clube da DH

Ter modelos melhorados para estudar a BHE permite aos cientistas da DH compreender melhor como a doença afeta a barreira e, consequentemente, quais os penetras que são erradamente deixados entrar ou mantidos fora. Também é uma ferramenta poderosa para determinar doses de medicamentos. Ao testar primeiro os medicamentos em mini-cérebros numa placa, os investigadores podem aprender se o medicamento pode ultrapassar a BHE. Também podem aprender quanto medicamento é necessário quando a barreira é menos seletiva, como parece ser o caso da DH.

Desenvolver e melhorar vírus que podem transportar medicamentos para além da BHE pode levar a um grande avanço na forma como os medicamentos são administrados. Na DH, a uniQure está atualmente a testar um vírus que precisa de ser diretamente injetado no cérebro através de cirurgia para entregar o seu conteúdo. Com novas iterações de vírus, a esperança é que um dia tais terapias génicas possam ser administradas por IV.

Em conjunto, estes estudos fazem avançar o estudo da BHE em laboratório e o desenvolvimento de ferramentas terapêuticas para doenças cerebrais. Embora nenhum dos artigos tenha analisado especificamente a DH, estes tipos de abordagens podem facilmente ser usados para a investigação da DH – e serão!

Aprende mais

• Modelação da formação da barreira hematoencefálica e malformações cavernosas cerebrais em organoides derivados de PSC humanas (acesso livre)
• Uma cápside AAV reprogramada para se ligar ao recetor da transferrina humana medeia a entrega de genes em todo o cérebro (artigo completo requer pagamento ou subscrição)