Prémio HDBuzz 2024: Para além das células nervosas – quem são os outros intervenientes no cérebro com DH?
Temos o orgulho de anunciar Jenny Lange como vencedora do Prémio HDBuzz 2024! Os nossos cérebros são compostos por vários tipos de células que desempenham diferentes papéis nas alterações causadas pela DH. Este estudo analisa uma célula em forma de estrela chamada astrócito e o seu papel na DH.
Um novo estudo liderado por investigadores da Universidade de Columbia utilizou amostras de cérebro post-mortem para mostrar que um tipo especial de célula cerebral, chamada astrócito, pode desempenhar um papel na forma como certas células nervosas são perdidas na doença de Huntington (DH). Isto pode ter implicações importantes para a nossa compreensão da progressão da doença, bem como para o desenvolvimento de novas terapias que possam visar especificamente estas células.
Os astrócitos em forma de estrela são importantes para a saúde cerebral
As células nervosas são responsáveis por enviar sinais através do cérebro que controlam o nosso comportamento, humor e ajudam na comunicação entre o cérebro e o corpo. Estas células são as mais afetadas na DH e são perdidas lentamente à medida que a doença progride.
Para além das células nervosas, o nosso cérebro é composto por vários outros tipos de células, incluindo os astrócitos. Os astrócitos desempenham um papel importante no apoio à saúde das células nervosas e ajudam no processamento de informação.
Como as células nervosas, e na verdade a maioria dos tipos de células nos nossos corpos, os astrócitos também têm o gene da huntingtina ativo. Em pessoas com DH, isto significa que produzem a proteína huntingtina tóxica.
Vários estudos indicaram que isto pode fazer com que os astrócitos não funcionem tão bem nos cérebros com DH, incluindo alterações na forma como interagem com as células nervosas. Pensa-se que estas alterações contribuem para a progressão da DH. Este novo estudo procurou descobrir exatamente que alterações estão a acontecer nos astrócitos na DH.
Astrócitos: um tamanho não serve para todos
Os investigadores sabem há muito tempo que em pessoas com DH, as células nervosas em áreas específicas do cérebro são mais vulneráveis à morte, um processo chamado neurodegeneração. Neste estudo, os autores analisaram como os genes são ativados ou desativados em diferentes regiões do cérebro usando tecido post-mortem. Descobriram que as diferenças nos níveis de genes entre dadores saudáveis e com DH estavam ligadas a regiões específicas do cérebro e certos tipos de células nervosas.
“Para além das células nervosas, o nosso cérebro é composto por vários outros tipos de células, incluindo os astrócitos. Os astrócitos desempenham um papel importante no apoio à saúde das células nervosas e ajudam no processamento de informação.”
Em diferentes regiões do cérebro, os astrócitos também não são um tipo de célula uniforme. São assim chamados devido à sua forma semelhante a uma estrela e, como as estrelas no céu, existem muitos tipos distintos de astrócitos. Estes diferem na forma, estrutura e nos papéis que desempenham no cérebro, incluindo como interagem com outras células. Os investigadores neste estudo identificaram vários subgrupos de astrócitos em regiões cerebrais que são vulneráveis ou resistentes à neurodegeneração na DH.
Curiosamente, um subgrupo de astrócitos estava presente nos cérebros com DH, mas não nos cérebros de controlo não afetados numa região chamada núcleo caudado, uma área onde a morte das células nervosas é especialmente elevada na DH. Isto destaca que não só as células nervosas são afetadas em regiões cerebrais vulneráveis, mas também que os subgrupos de astrócitos são alterados.
A presença deste subgrupo de astrócitos significava que os astrócitos que têm funções específicas foram substituídos, o que poderia alterar a forma como interagem com as células nervosas nesta região. Ao observar diferentes estágios de progressão da doença, certos grupos de astrócitos aumentaram ou diminuíram. Isto poderia afetar como estes astrócitos podem apoiar as células nervosas ou talvez até contribuir para a sua perda.
Como é que as alterações nas funções dos astrócitos afetam as células nervosas?
Os astrócitos têm muitas funções diferentes, mas uma das mais importantes é no metabolismo cerebral. Estas células ajudam a gerir e processar nutrientes que as células nervosas precisam para se manterem saudáveis e funcionarem adequadamente. Estes nutrientes incluem diferentes tipos de açúcares, colesteróis e gorduras.
Existem muitos tipos diferentes de gorduras e substâncias semelhantes a gorduras, também chamadas lípidos, no cérebro. Estudos de investigação anteriores identificaram alterações na quantidade de tipos específicos de gorduras em cérebros com DH em comparação com controlos. Os investigadores neste estudo descobriram que a quantidade de vários tipos de gorduras acompanhava a gravidade da doença no tecido cerebral com DH.
Mas como é que diferentes lípidos afetam as células nervosas? Para testar isto, células nervosas saudáveis foram cultivadas numa placa e expostas a um stressor juntamente com os lípidos específicos identificados no estudo. No contexto do stress celular, estes pareciam ser tóxicos e causavam a morte das células nervosas.
Uma questão em aberto é se e como os astrócitos contribuem para as alterações na expressão de lípidos. Ainda não se sabe se os astrócitos desempenham um papel na regulação desses lípidos específicos. No entanto, como os astrócitos são o tipo de célula que absorve e secreta a maioria dos lípidos, é importante que investigações futuras estabeleçam se os astrócitos contribuem para a perda de células nervosas através de alterações no metabolismo dos lípidos.
Astrócitos: mocinho ou vilão?
Este estudo encontrou um tipo específico de astrócito que existe em grande quantidade nas regiões cerebrais menos afetadas pela DH, mas muito pouco nas áreas mais afetadas do cérebro. Descobriram que este tipo de astrócito tem um grupo particular de genes mais ativos que o normal. Estes genes codificam um tipo de proteína chamada metalotioneínas.
“Muitas das descobertas deste estudo dependem de tecido cerebral humano post-mortem e não teriam sido possíveis sem a doação de órgãos. É a contribuição generosa e altruísta que os indivíduos fazem, que permite que investigações como esta sejam possíveis.”
As proteínas metalotioneína ajudam a proteger as células de um tipo prejudicial de stress, chamado stress oxidativo. Este tipo de stress é causado por um desequilíbrio entre moléculas ‘más’ reativas e antioxidantes ‘bons’. Níveis aumentados de stress oxidativo foram relatados na DH e são conhecidos por danificar as células.
Pensa-se que os astrócitos desempenham um papel fundamental na proteção das células nervosas contra danos causados pelo stress oxidativo. Os investigadores neste estudo identificaram um gene específico, metalotioneína-3, que estava associado a um subgrupo de astrócitos neuroprotetores. Quando as células nervosas foram expostas a toxinas no laboratório, os astrócitos que expressavam níveis mais elevados deste gene podiam proteger estas células nervosas da morte celular.
Um novo modificador da DH?
Na DH, a idade de início da doença geralmente acompanha o número de repetições CAG no gene da huntingtina, onde mais repetições CAG levam a um início mais precoce. No entanto, pessoas com o mesmo número de CAG podem ter sintomas mais cedo ou mais tarde na vida. Isto deve-se em parte a modificadores genéticos; pequenas alterações no código de letras do DNA noutros genes que também podem afetar a idade de início dos sintomas da DH.
Neste estudo, os investigadores analisaram 390 pessoas com DH para ver se podiam encontrar assinaturas genéticas no gene metalotioneína-3 que acompanhassem a idade em que os sintomas aparecem pela primeira vez.
Três pequenas assinaturas genéticas pareciam estar ligadas a um início mais tardio dos sintomas em pessoas com DH, enquanto duas outras alterações genéticas pareciam aumentar quanto este gene é ativado numa região específica do cérebro, o córtex pré-frontal. Isto destaca a potencial relevância clínica deste gene e pode representar uma nova forma de visar os astrócitos terapeuticamente, projetando medicamentos para alterar a expressão da proteína metalotioneína-3.
Astrócitos – um potencial alvo terapêutico na DH?
A maioria das células perdidas na DH são células nervosas, mas a partir de estudos como este, estamos a aprender mais sobre como outros tipos de células e as suas funções são afetadas no cérebro com DH. O cérebro é incrivelmente complexo, e ao compreender mais sobre outras células como os astrócitos, também aprendemos mais sobre como as alterações nas interações célula-célula podem levar à neurodegeneração.
Desvendar as relações intrincadas entre células nervosas e astrócitos pode ser essencial para desenvolver terapias eficazes para a DH. Gosto de pensar no cérebro como uma orquestra, onde todos os instrumentos precisam de tocar bem em conjunto. Como tal, não é suficiente visar apenas uma parte como as células nervosas e as terapêuticas precisam de visar todas as células afetadas pela DH.
Muitas das descobertas deste estudo dependem de tecido cerebral humano post-mortem e não teriam sido possíveis sem a doação de órgãos. É a contribuição generosa e altruísta que os indivíduos fazem, que permite que investigações como esta sejam possíveis.
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