EHDN 2026 Parte 1: O que vem a seguir no desenvolvimento de tratamentos para a doença de Huntington?

Com mais de 1300 pessoas de todo o mundo reunidas em Cracóvia, na Polónia, para o Congresso de Investigação Clínica da Rede Europeia da Doença de Huntington (EHDN) de 2026, havia muito para falar! Desde ensaios clínicos que já testam potenciais tratamentos até descobertas que podem moldar os medicamentos do futuro, o encontro mostrou a enorme quantidade de investigação sobre a doença de Huntington (DH) que está a acontecer em todo o mundo. A Dra. Rachel Harding, da HDBuzz, esteve lá para ouvir a ciência mais recente em primeira mão e reportar os desenvolvimentos interessantes, as discussões importantes e as questões ainda sem resposta que estão a moldar o futuro da investigação da DH.

O que vem a seguir na investigação da DH?

Embora os fármacos já em ensaios clínicos costumem ser as grandes manchetes, há muito trabalho a decorrer nos bastidores para desenvolver e aperfeiçoar a próxima geração de tratamentos. Os cientistas estão a descobrir novas formas através das quais a DH danifica as células, a identificar potenciais alvos para fármacos e a desenvolver ferramentas engenhosas para testar se as suas ideias podem funcionar.

Muitas destas abordagens ainda estão a ser testadas em células ou animais, pelo que ainda estão longe de se tornarem tratamentos para pessoas com DH. Mas dão-nos uma ideia do que poderá vir a seguir.

Travar o crescimento da repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH.

A DH é causada por um troço expandido de letras de ADN C-A-G no gene da huntingtina. Os cientistas sabem há décadas que estas repetições podem continuar a crescer em certas células ao longo da vida de uma pessoa, um processo chamado expansão somática. O que se tornou muito mais claro nos últimos anos é o quão importante este processo pode ser para o desenvolvimento da DH.

Grandes estudos genéticos, conhecidos como estudos de associação do genoma completo (GWAS), identificaram diferenças em genes de reparação do ADN que influenciam quando os sintomas da DH começam e como a doença progride. Estas descobertas colocaram a expansão somática em destaque como um alvo promissor para novos tratamentos que visam impedir que a repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH. se torne ainda maior.

Os cientistas identificaram várias proteínas envolvidas na reparação do ADN que influenciam este processo. Embora a reparação do ADN proteja normalmente o nosso material genético, parte desta maquinaria pode, inadvertidamente, tornar a repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH. expandida ainda mais longa. Na EHDN, os investigadores partilharam os progressos feitos para transformar estas descobertas em potenciais tratamentos.

MSH3: um alvo promissor ganha forma

A MSH3 é uma das proteínas de reparação do ADN que está a atrair bastante atenção. Reduzir a sua atividade pode ajudar a retardar a expansão da repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH., atrasando potencialmente parte dos danos causados pela DH.

Caroline Benn, da LoQus23 Therapeutics, apresentou trabalho sobre o LQT-23, uma molécula experimental de pequena dimensão desenhada para ter como alvo a MSH3. Em ratinhos com DH, o LQT-23 reduziu a expansão somática de forma dependente da dose. Ou seja, aumentar a dose do fármaco levou a reduções maiores na expansão da repetição. A equipa está a preparar-se para avançar para testes clínicos, com esperança de começar estudos em voluntários saudáveis em 2027. Uma característica atrativa do LQT-23 é que está a ser desenvolvido como um comprimido oral, tomado uma vez por dia – potencialmente muito mais fácil de tomar do que tratamentos que precisam de ser administrados diretamente no cérebro ou no líquido cefalorraquidiano.

Jang-Ho Cha apresentou dados de outra empresa, a Latus Bio, destacando uma estratégia diferente para ter como alvo a mesma proteína. O seu tratamento experimental, o LTS-201, utiliza um vírus modificado para entregar instruções genéticas que reduzem a quantidade de MSH3 produzida nas células cerebrais. A ideia é proporcionar uma redução duradoura da MSH3 após um único tratamento. Em ratinhos com DH, a abordagem reduziu a expansão da repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH., enquanto estudos em primatas não humanos mostraram que o tratamento consegue chegar a estruturas cerebrais profundas.

Estes são passos encorajadores, mas nenhuma das duas abordagens mostrou ainda que consegue retardar a DH em pessoas. O próximo desafio será determinar se o facto de ter como alvo a expansão somática produz, em segurança, um benefício significativo para as pessoas com DH. Ambas as empresas esperam lançar ensaios clínicos no próximo ano.

Encontrar mais pontos fracos na reparação do ADN

A MSH3 não é a única proteína envolvida neste processo. Tom Massey apresentou investigação sobre a PMS1, outra proteína de reparação do ADN associada à expansão somática. A sua equipa mostrou que reduzir a atividade da PMS1 pode retardar a expansão da repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH. em modelos laboratoriais. Curiosamente, a PMS1 parece acelerar a expansão em vez de ser a principal causa subjacente da mesma. Isto pode torná-la um alvo atrativo para fármacos, especialmente se a sua atividade puder ser reduzida sem perturbar outras funções importantes que desempenha na célula.

Entretanto, Claire Pimblett apresentou trabalho sobre a FAN1, uma proteína de reparação do ADN que pode proteger contra a expansão da repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH.. A sua investigação explorou como diferentes partes da FAN1 influenciam este efeito protetor, incluindo a forma como trabalha em conjunto com outras proteínas de reparação do ADN.

Em conjunto, estes estudos estão a ajudar os cientistas a compreender a complicada maquinaria molecular que controla a expansão da repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH.. Em vez de haver apenas um alvo possível, os investigadores estão a descobrir várias formas diferentes de intervir.

Como sabemos se estamos a travar a expansão somática?

Há um senão nos tratamentos desenhados para retardar a expansão da repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH.: como podemos saber se estão a funcionar? A expansão somática acontece gradualmente, e medir alterações diretamente pode ser difícil. Esperar anos para ver se as repetições CAG crescem mais devagar não é muito prático durante as fases iniciais do desenvolvimento de um fármaco.

Verónica Inés Brito apresentou uma abordagem engenhosa que pode ajudar a resolver este problema. Em vez de medir a própria expansão da repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH., a sua equipa desenvolveu um método para detetar a atividade de reparação do ADN que ocorre no gene da huntingtina expandido. A ideia é que as células que têm repetições expandidas sofrem mais atividade de reparação. Ao medir essa atividade, os investigadores podem conseguir detetar alterações muito mais cedo. O método conseguiu distinguir células com repetições CAG expandidas das que não as têm e respondeu a inibidores da MSH3, sugerindo que pode ser útil para testar potenciais tratamentos que têm como alvo a expansão da repetição. De forma encorajadora, a equipa também detetou sinais relevantes em células sanguíneas de pessoas com DH.

Outra apresentação foi feita por Mustafa Mehkary, redator na HDBuzz e estudante de doutoramento no laboratório de Christopher Pearson. Ele descreveu uma abordagem sensível para medir a expansão da repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH. utilizando ADN presente no líquido cefalorraquidiano (LCRLCR Um fluído transparente produzido pelo cérebro, que envolve e sustenta o cérebro e a medula espinhal), o líquido que envolve o cérebro e a espinal medula. Este método permite testar muitas amostras ao mesmo tempo, e as repetições observadas no LCRLCR Um fluído transparente produzido pelo cérebro, que envolve e sustenta o cérebro e a medula espinhal acompanharam as do cérebro – super interessante!

Estas ferramentas ainda estão em desenvolvimento, mas poderão, eventualmente, facilitar muito a tarefa de testar se os novos tratamentos estão a atingir os alvos pretendidos. E isso é importante. Formas melhores de medir a biologia podem ajudar os investigadores a decidir quais os potenciais medicamentos que merecem avançar.

Haverá mais na huntingtina do que aquilo que vemos à primeira vista?

Embora a reparação do ADN tenha atraído bastante atenção, os investigadores também estão a encontrar novas formas de combater a própria huntingtina. A DH é causada por uma alteração no gene da huntingtina que leva à produção de uma forma nociva da proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH. Mas a biologia não é assim tão simples como um gene produzir uma proteína. Os cientistas descobriram que o gene da huntingtina expandido também pode produzir uma molécula mensageira mais curta, que codifica um fragmento da proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH chamado HTT1a. Isto pode contribuir para os efeitos tóxicos da DH.

Aikaterini Papadopoulou apresentou investigação que explorou se reduzir especificamente a HTT1a poderia melhorar alterações relacionadas com a doença. Utilizando um tratamento experimental dirigido ao ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas ‘mensagem’ que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. em ratinhos com DH, os investigadores reduziram os níveis de HTT1a e observaram menos aglomerados da proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH, juntamente com algumas melhorias na atividade genética. Curiosamente, alguns efeitos pareceram mais pronunciados do que quando a huntingtina de comprimento total foi visada neste modelo de ratinho.

Estes resultados levantam questões importantes sobre que formas de huntingtina os futuros medicamentos deverão ter como alvo. No entanto, os resultados apresentados vieram de experiências em ratinhos, e é necessário mais trabalho para perceber como poderão aplicar-se a pessoas.

Para lá da huntingtina

Outro tema emergente foi a procura de proteínas que influenciam a DH sem estarem diretamente envolvidas na expansão da repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH..

Mahmoud Pouladi apresentou trabalho sobre a MED15, uma proteína envolvida na regulação de quais os genes que são ativados e desativados. A MED15 foi também identificada em estudos GWAS como um gene que influencia a idade em que os sintomas da DH começam, tal como a MSH3. Reduzir a MED15 em modelos de ratinho com DH melhorou alguns sinais e sintomas da DH. Curiosamente, algumas medidas de acumulação da proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH aumentaram mesmo quando outras características relacionadas com a doença melhoravam.

Isto é um lembrete útil de que a biologia da DH raramente segue um guião simples. Uma alteração que parece preocupante sob um microscópio pode vir acompanhada de melhorias noutros aspetos, e os investigadores precisam de compreender o quadro completo. Ainda assim, os resultados sugerem que a MED15 pode ser mais um potencial alvo terapêutico, caso os resultados continuem a ser promissores.

Ajudar as células a deitar fora o lixo

Uma das palestras principais da conferência foi dada pelo cientista vencedor do Prémio Nobel, Aaron Ciechanover, que ajudou a descobrir como é que as células identificam e destroem proteínas indesejadas. As células têm um sistema de reciclagem sofisticado chamado sistema ubiquitina-proteassoma. As proteínas destinadas à destruição são marcadas com uma pequena molécula chamada ubiquitina, que sinaliza que devem ser degradadas.

Esta maquinaria inspirou novos tipos de medicamentos, incluindo PROTACs e colas moleculares, que podem levar as células a eliminar proteínas específicas. Para a DH, o atrativo é óbvio: e se conseguíssemos convencer as células a destruir seletivamente a huntingtina nociva?

Estas abordagens ainda estão numa fase inicial para a DH, e esta palestra principal não foi um relato de um novo tratamento para a DH. Mas destacou como descobertas fundamentais sobre o funcionamento das células podem abrir caminhos completamente novos para o desenvolvimento de fármacos.

Muitos caminhos para o mesmo objetivo

A amplitude da investigação apresentada na EHDN dá-nos muitas razões para um otimismo cauteloso. Desde retardar a expansão da repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH. até combater a huntingtina nociva e encontrar novas formas de proteger as células cerebrais, os cientistas estão a explorar mais abordagens para tratar a DH do que nunca.

Nem todas estas ideias chegarão à clínica, e ainda há muito trabalho pela frente. Mas cada descoberta traz novos conhecimentos, e a diversidade de abordagens é encorajadora. Ainda não existe uma solução milagrosa para a DH, mas com investigadores de todo o mundo a atacar a doença a partir de tantos ângulos diferentes, o panorama de tratamentos em desenvolvimento parece cada vez mais promissor.

Resumo

• Os cientistas na EHDN 2026 partilharam uma gama diversificada de potenciais tratamentos para a DH ainda em desenvolvimento no laboratório.
• Ter como alvo proteínas de reparação do ADN, como a MSH3 e a PMS1, pode ajudar a retardar a expansão da repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH., um processo fundamental que se pensa estar na origem da DH.
• Outros genes identificados em grandes estudos de genética humana, como a MED15, estão a ser explorados com mais profundidade e também podem representar novos alvos para fármacos.
• Novas abordagens para ter como alvo a huntingtina nociva e utilizar a maquinaria de reciclagem da célula oferecem possibilidades adicionais de tratamento.
• Ferramentas melhores para medir alterações relacionadas com a doença podem acelerar o desenvolvimento de fármacos, mas é necessária mais investigação antes de estas abordagens chegarem à clínica.