A ‘zona cinzenta’ genética da doença de Huntington: o que significa tudo isto?
Alelos intermédios e penetrância reduzida – a ‘zona cinzenta’ genética da doença de Huntington, explicada
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A pedido popular, um artigo especial sobre o tópico frequentemente confuso dos ‘alelos intermédios’ e ‘penetrância reduzida’ – a ‘zona cinzenta’ genética que surge frequentemente em discussões sobre testes genéticos para a doença de Huntington.
Fazer um teste genético para a doença de Huntington é um período extremamente preocupante. A única coisa que queres ouvir quando vais buscar o resultado é se vais ou não desenvolver DH. A maioria das pessoas obtém uma resposta clara a esta pergunta, mas para uma pequena minoria, a resposta não é assim tão simples porque recebem um resultado na ‘zona cinzenta’ conhecida como ‘alelo de penetrância reduzida’ ou ‘alelo intermédio’. O significado destes resultados pode ser confuso, mas esperamos que este artigo ajude a esclarecer as coisas.
Os Fundamentos Genéticos
Os genes são compostos pelo material genético chamado ADN. O ADN é o código para toda a vida e é composto por uma combinação de 4 ‘letras’ – A, C, G e T. Cientificamente, estas letras genéticas são chamadas ‘bases nucleotídicas’.
O gene da DH fornece o código para a proteína huntingtina, e todos herdam duas cópias do gene – uma de cada progenitor. A mutação genética que causa a DH é uma longa sequência de nucleótidos C-A-G repetidos no gene da DH.
Os cientistas adoram jargão, e às vezes usam o termo ‘alelo’ em vez de gene; mas basicamente estes termos significam a mesma coisa.
O número de repetições CAG no gene da DH determina se alguém vai ou não desenvolver DH durante a sua vida. Todos têm duas cópias do gene da DH – uma do pai e uma da mãe. O teste da DH envolve medir o comprimento das repetições CAG em ambos os genes da DH de um indivíduo, usando ADN obtido de uma amostra de sangue.
O número de repetições CAG num gene da DH pode variar de menos de 10 a mais de 120. O número médio de repetições CAG é cerca de 17. A DH é uma doença ‘dominante’, o que significa que um indivíduo só precisa que um dos seus dois genes da DH tenha um número maior que o normal de repetições CAG para desenvolver a doença.
Dois factos são bastante diretos:
Se ambas as cópias do gene da DH de uma pessoa contêm 26 ou menos repetições, ela não vai desenvolver DH, e nem os seus filhos.
e
Se uma cópia do gene da DH de uma pessoa tem 40 ou mais repetições, ela vai desenvolver DH durante a sua vida, e cada um dos seus filhos terá um risco de 50% de herdar o gene da DH expandido.
Um gene da DH com 40 ou mais repetições é chamado gene de penetrância completa. Isso significa que a pessoa vai definitivamente desenvolver DH na sua vida, desde que não morra prematuramente de outra causa.
A ‘Zona cinzenta’
O significado clínico dos resultados torna-se mais complicado quando o gene da DH tem um comprimento de repetição entre 27 e 39 CAGs – frequentemente descrito como a ‘zona cinzenta’.
Pessoas com um gene da DH contendo entre 36 e 39 repetições estão na gama de ‘penetrância reduzida’. Algumas pessoas nesta gama vão desenvolver sintomas da doença, enquanto outras não.
Infelizmente, é impossível prever quais pessoas com um gene de penetrância reduzida vão ou não desenvolver a doença. Se os sintomas ocorrerem, tendem a começar mais tarde na vida e são geralmente menos graves.
Os filhos de um indivíduo com um gene da DH na gama de ‘penetrância reduzida’ têm cada um 50% de risco de herdar um gene com penetrância ‘reduzida’ ou ‘completa’.
‘Alelos intermédios’, por outro lado, têm comprimentos de repetição entre 27 e 35 CAGs. Pessoas com um alelo intermédio não vão desenvolver DH elas próprias, mas pode haver um risco de DH se desenvolver nos seus filhos.
E as Gerações Futuras?
O número de repetições CAG num gene da DH pode ser instável quando o gene é transmitido para a próxima geração. Isso significa que o número de repetições CAG pode aumentar ou diminuir quando o gene é transmitido de progenitor para filho.
Não sabemos ao certo porque é que o gene da DH é instável, mas pensamos que tem algo a ver com a precisão com que o ADN é copiado pelas células. Se te pedissem para escrever ‘CAG’ 50 vezes, poderias descobrir que acabas por escrever alguns ‘CAGs’ extra por acidente, ou alguns a menos. A maquinaria nas células que copia o ADN também comete erros ao copiar longos comprimentos de ADN repetitivo.
As mudanças no comprimento das repetições são chamadas ‘expansões’ quando mais repetições CAG são transmitidas para a próxima geração, e ‘contrações’ quando menos repetições CAG são transmitidas para a próxima geração.
O gene instável da DH causa problemas quando se trata de prever o que vai acontecer à próxima geração. Embora pessoas com alelos intermédios (27 a 35 repetições) nunca vão experienciar sintomas de DH elas próprias,
Da mesma forma, alguém com um gene de penetrância reduzida (36 a 39 repetições) pode transmitir um gene de penetrância completa a um filho, se o gene se expandir.
Alguns fatores podem influenciar se a expansão ocorre. O primeiro é o comprimento inicial da repetição CAG. Comprimentos de repetição normais de 26 ou menos são estáveis, e não mudam quando transmitidos. Mas genes de penetrância completa – aqueles com comprimentos de repetição de 40 ou mais – são mais propensos a expandir na próxima geração.
Alelos intermédios e de penetrância reduzida são geralmente mais estáveis que genes de penetrância completa, mas ainda podem expandir, dando origem a comprimentos de repetição mais longos na próxima geração.
Outros fatores que influenciam a expansão das repetições CAG são o sexo e a idade do progenitor. Os pais são muito mais propensos que as mães a transmitir um gene da DH com um número expandido de repetições CAG. No entanto, o sexo dos filhos não faz diferença.
Pais mais velhos são mais propensos que pais mais novos a transmitir uma cópia expandida. Isto pode ser porque novos espermatozoides são produzidos ao longo da vida de um homem, permitindo mais erros de cópia do ADN à medida que o homem envelhece.
Atualmente, não é possível estimar o risco exato de expansão das repetições CAG, para pessoas com alelos intermédios ou de penetrância reduzida. No entanto, o risco de que pessoas com alelos intermédios ou de penetrância reduzida transmitam um alelo expandido aos seus filhos é considerado pequeno.
A importância do historial familiar.
É possível desenvolver DH mesmo se não há membros da família conhecidos com a condição. Cerca de 10% das pessoas com DH não têm historial familiar.
Às vezes, isso é porque um progenitor ou avô foi erroneamente diagnosticado com outra condição como a doença de Parkinson, quando na verdade tinham DH. Agora que temos um teste genético fiável, isto não acontece tão frequentemente como costumava.
Noutras famílias, a DH aparece pela primeira vez porque um progenitor que teria desenvolvido DH morreu de outra causa antes de começar a mostrar sintomas, mas já tinha transmitido o gene aos seus filhos.
Outra forma de a DH poder ocorrer numa família sem historial anterior é quando uma nova mutação genética para a DH ocorre. Novas mutações vêm de alelos intermédios. Acontecem quando um progenitor com um alelo intermédio (27-35 repetições) transmite um alelo expandido na gama da DH. Mais tarde na vida, o filho ou filha vai desenvolver DH, mas o progenitor com um alelo intermédio permanecerá sem sintomas. Alelos intermédios são frequentemente identificados em progenitores cujos filhos têm uma nova mutação da DH.
Alelos intermédios não são apenas encontrados em famílias onde uma nova mutação foi identificada – também podem aparecer em famílias onde a DH é conhecida. Isto acontece quando alguém com um alelo intermédio, que não é de uma família com DH, tem filhos com alguém que tem um alelo totalmente penetrante.
Se um dos filhos desse casal decidir fazer testes genéticos da DH mais tarde, pode descobrir que não herdou o gene da DH do progenitor afetado pela DH, mas herdou um alelo intermédio do outro progenitor. As famílias ficam frequentemente surpreendidas ao saber que há um alelo intermédio do lado não-DH – mas na verdade, esta é a forma mais comum de alelos intermédios para a DH serem identificados.
Atualmente não é possível estimar o risco exato de que alguém com um alelo intermédio ou de penetrância reduzida transmita um alelo expandido aos seus filhos. O risco é pequeno, mas mais investigação nesta área está em curso.
Resumo
Um pequeno número de pessoas que fazem um teste para a DH terá um resultado que cai na área da ‘zona cinzenta’ de alelos intermédios e penetrância reduzida.
Alguém com um alelo intermédio (27-35 repetições CAG) não vai desenvolver DH. Os seus filhos têm um baixo risco de herdar um gene com um número aumentado de repetições CAG, na gama de penetrância reduzida ou completa.
Alguém com um alelo de penetrância reduzida (36-39) pode ou não desenvolver DH durante a sua vida. Os seus filhos têm 50% de risco de herdar um gene da DH com penetrância reduzida ou completa.
Alelos intermédios e de penetrância reduzida significam que os resultados dos testes preditivos nem sempre são preto no branco. Os investigadores estão a trabalhar para compreender melhor estes genes da ‘zona cinzenta’, para que sejamos mais capazes de preparar as pessoas para os testes e explicar os resultados aos pacientes e às suas famílias.
Agradecimentos
O HDBuzz agradece a Alicia Semaka pelo seu conselho especializado sobre o risco de alelos intermédios. Alicia é uma conselheira genética no Centro de Medicina Molecular e Terapêutica, Universidade da Colúmbia Britânica, que estuda o risco genético na DH.
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