Mapeando a vizinhança: os novos parceiros proteicos da huntingtina
Estudo dos ‘vizinhos’ da proteína huntingtina revela dezenas de novos alvos para o desenvolvimento de medicamentos
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Por que ainda não curámos a doença de Huntington? Uma das razões é que, após vinte anos de estudo, os cientistas ainda não compreendem o que faz a enorme proteína Huntingtina – mutada nos doentes com DH. Num novo estudo, o grupo de William Yang na UCLA mapeou a ‘vizinhança’ da huntingtina para tentar trazer alguma clareza a esta questão. No processo, revelaram dezenas de novas pistas para o desenvolvimento de medicamentos.
Genes, proteínas e funções
Todos os doentes com doença de Huntington têm uma mutação no mesmo gene, que os cientistas chamam de ‘huntingtina’. Este gene, mutado ou não, precisa de ser transformado numa proteína antes de poder fazer algo numa célula. No caso do gene huntingtina mutado, a proteína que produz causa danos nas células.
Os genes servem como plantas para as células, instruindo-as sobre como fazer proteínas específicas. Estas proteínas são as máquinas moleculares que realizam a maior parte do trabalho que faz as células funcionarem.
Então, quando perguntamos “o que faz este gene?”, geralmente estamos a falar da função da proteína para a qual o gene serve de planta. O gene da huntingtina diz às células como fazer uma proteína que também se chama ‘huntingtina’.
A proteína huntingtina é algo misteriosa; primeiro, é enorme, quase 6 vezes maior que a proteína média numa célula humana. Em segundo lugar, é encontrada em muitos animais – até mesmo aqueles tão distantemente relacionados connosco como ouriços-do-mar e bolores têm um gene da huntingtina. Quando as proteínas são encontradas em muitas espécies diferentes como esta, os cientistas chamam-nas de ‘conservadas’.
O que quer que a huntingtina faça, deve ser importante para ser necessária em tantas espécies diferentes. Finalmente, a proteína é muito diferente de outras proteínas comumente encontradas numa célula humana. A maioria das proteínas tem
Apesar de 20 anos de estudo, a situação hoje não está muito melhor desde que descobrimos o gene que causa a DH. Sabemos que a proteína é realmente importante – ratinhos que foram geneticamente modificados para não terem o gene da huntingtina morrem antes de nascerem. Reduzir drasticamente os níveis de huntingtina também parece muito mau, vários estudos mostraram efeitos negativos em células ou tecidos que não têm huntingtina – particularmente no tecido cerebral.
Compreender a função através das conexões
As proteínas geralmente não são pequenas máquinas isoladas, flutuando nas nossas células a fazer o seu trabalho. Na verdade, o interior de uma célula é mais como um gel espesso do que uma extensão aquosa – as proteínas e outras partes das células estão comprimidas juntas numa pasta densa na qual as proteínas devem funcionar de alguma forma.
As proteínas normalmente funcionam em parceria com outras proteínas – às vezes dezenas ou até centenas de proteínas individuais trabalham juntas para realizar uma tarefa específica. Um bom exemplo é a ‘sinapse’ – o local de conexão entre duas células cerebrais. As sinapses dependem de centenas de proteínas que se juntam de maneira precisa para permitir que um neurónio fale com outro.
Como a proteína huntingtina é tão única, e ainda assim tão importante, os cientistas concluíram que poderiam compreender melhor o que ela faz ao entender com quem interage. Com que outras proteínas a huntingtina se liga enquanto faz o seu trabalho na célula? Por exemplo, se descobríssemos que todas as proteínas às quais a huntingtina se liga têm uma função na sinapse, isso limitaria a nossa busca pelo que dá errado nas células com DH a essa parte específica da célula.
“Graças a estes cientistas, agora temos um mapa mais preciso de quais proteínas a huntingtina interage no cérebro”
Estudos anteriores deste tipo foram dificultados pelo facto de a proteína huntingtina ser simplesmente enorme. Os melhores esforços dos cientistas até agora dependeram do uso de pequenos pedaços do gene inteiro da huntingtina – cortando-o em pedaços e estudando a que proteínas esses pequenos pedaços se ligam.
Isto é um pouco como cortar um pedaço de uma peça de puzzle grande e complexa e encontrar lugares onde o pequeno fragmento encaixa. Alguns dos pontos identificados por este método estarão corretos, mas um grande número será o que os cientistas chamam de “falsos positivos” – lugares onde o pequeno pedaço encaixa, mas a proteína huntingtina intacta não encaixaria.
Uma nova tentativa de construção de mapa
A tecnologia para estudar proteínas tornou-se cada vez mais sensível ao longo do tempo. Tão sensível, de facto, que um grupo de cientistas liderado por William Yang na UCLA na Califórnia EUA decidiu tentar construir um novo mapa dos vizinhos celulares da proteína huntingtina.
A sua abordagem foi um pouco audaciosa. Em vez de cortar o gene da huntingtina em pedaços minúsculos e colocá-lo em células de levedura, decidiram ir à fonte. Isolaram a proteína huntingtina de cérebros de ratinho – na verdade três áreas diferentes do cérebro – e em várias idades diferentes.
A sua aposta compensou – conseguiram identificar 747 proteínas que interagem com a proteína huntingtina no cérebro do ratinho. 139 destas proteínas já tinham sido descritas como interagindo com a huntingtina antes. Isso é bom, porque significa que estes resultados se baseiam no que já era conhecido e são mais provavelmente fiáveis.
Isso deixa 608 novas proteínas com as quais a proteína huntingtina interage enquanto faz o seu trabalho na célula. Devido à forma como a equipa analisou proteínas de diferentes áreas do cérebro, também puderam identificar interações que só acontecem em partes do cérebro que são especialmente vulneráveis na DH.
Outra categoria interessante de interações são aquelas que acontecem em cérebros relativamente velhos, mas não em jovens. Como a DH geralmente afeta os cérebros após alguns anos, estas interações podem fornecer pistas sobre processos que correm mal ao longo do tempo.
Análise de rede
Imagina alguém a entregar-te uma lista de 608 peças de carro. É bastante difícil descobrir o que todas elas fazem sem conhecer todos os diferentes sistemas num carro, e como interagem. Infelizmente, ao contrário de um carro, ninguém tem uma planta completa das células cerebrais.
Para abordar o problema de classificar esta longa lista de parceiros da proteína huntingtina, a equipa de Yang recorreu a uma equipa liderada por outro investigador da UCLA, Steve Horvath. A equipa de Horvath é especialista em classificar este tipo de listas para tentar compreender o que corre mal nos sistemas biológicos.
Na verdade, o grupo de Horvath especializa-se em algo muito difícil – dada uma lista de peças de carro, eles trabalham para tentar descobrir a planta do carro.
As duas equipas identificaram vários sistemas nas células cerebrais que acreditam que possam funcionar mal nos cérebros com DH. Conseguiram fazer algumas previsões muito específicas sobre com que proteínas a huntingtina irá trabalhar dentro de uma célula. Todas estas previsões que foram testadas posteriormente foram confirmadas como corretas – dando-nos confiança de que este novo mapa é preciso.
Isto importa para os doentes com DH?
Graças ao esforço destes cientistas, agora temos um mapa muito mais preciso de quais proteínas a huntingtina interage no cérebro, quais destas interações são específicas para certas regiões cerebrais e quais acontecem apenas em cérebros envelhecidos.
No HDBuzz estamos sempre entusiasmados com os últimos avanços terapêuticos – mas estudos fundamentais como este ainda são muito importantes. O desenvolvimento da próxima geração de terapias depende de uma compreensão muito melhor do que, precisamente, a proteína huntingtina faz, e como isto corre mal devido à mutação que causa a DH. Este estudo aproxima-nos dessa compreensão e adiciona novos alvos ao pipeline de descoberta de medicamentos.
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