Uma nova chave para a DH? Como o TDP43 pode estragar o espetáculo
Como um editor de filmes removendo erros, as nossas células também editam as suas máquinas proteicas para criar filmes que valem a pena assistir. Novas pesquisas descobrem que o editor de filmes da célula está distraído na doença de Huntington.
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Um novo estudo liderado por investigadores da Universidade da Califórnia Irvine dá-nos novas pistas sobre como as moléculas de mensagem genética são editadas de forma diferente no contexto da doença de Huntington (DH). Vamos ver o que os cientistas descobriram e porque isso é importante para a nossa compreensão da DH.
O editor celular
Ao assistir aos nossos filmes favoritos, normalmente não consideramos a quantidade extraordinária de edição necessária para fazê-los fluir perfeitamente de cena para cena. Por trás desta magia cinematográfica estão editores que trabalham incansavelmente para realçar o drama das reviravoltas da trama com cortes inteligentes e precisos, removendo cenas desnecessárias e erros, e eventualmente costurando tudo para criar os filmes polidos que amamos.
As células usam um processo de edição semelhante ao criar proteínas, as máquinas moleculares que realizam quase todas as atividades dentro das células. As proteínas são como filmes de longa-metragem polidos no teatro e, assim como os filmes se originam de uma coleção de cenas não editadas, as proteínas também são feitas de uma versão não editada chamada mRNA.
O mRNA é uma molécula longa e semelhante a um fio com várias “cenas” contendo as instruções genéticas necessárias para fazer proteínas. Através de um processo importante chamado splicing, as células removem segmentos de mRNA chamados intrões (erros) e mantêm segmentos chamados exões (reviravoltas chave da trama). Se tudo correr bem, o mRNA inicial não editado, contendo uma mistura de intrões e exões, terá seus intrões removidos, ficando apenas com exões quando for usado para fazer proteínas.
No entanto, este processo de edição falha em pessoas com DH, levando a sérios problemas em como algumas das máquinas proteicas funcionam dentro das células cerebrais.
Células com erros e cenas em falta
“Os erros de splicing são prejudiciais porque as máquinas proteicas de uma célula feitas de mRNA spliced incorretamente ou funcionam de forma anormal ou não são produzidas de todo.”
Os cientistas há muito suspeitam que o splicing de mRNA é interrompido nos cérebros de pessoas com DH. Pesquisas anteriores encontraram intrões incluídos por engano na molécula final de mRNA e exões misteriosamente ausentes. Isso seria como publicar filmes sem remover erros e perder reviravoltas críticas da trama – algo que os espectadores de cinema não ficariam felizes!
Experiências recentes sugerem que a proteína codificada pelo gene que causa a DH, chamada Huntingtina (HTT), pode desempenhar um papel chave nesta confusão. A HTT é uma proteína de ligação ao mRNA e é conhecida por interagir com outras proteínas que também se ligam ao mRNA. Isso levanta uma questão interessante: se o splicing é interrompido na DH, a HTT interage com o mRNA, e a HTT interage com proteínas envolvidas no splicing, poderia a HTT mutante estar a interferir no processo de edição de mRNA da célula?
Bombas de sucesso na célula
Intrigada por este mistério, a Dra. Leslie Thompson e a sua equipa na Universidade da Califórnia Irvine investigaram a causa subjacente dos erros de splicing. Usando modelos de rato de DH e cérebros humanos post-mortem, eles primeiro confirmaram que o splicing é interrompido no cérebro com DH, descobrindo vários tipos de mRNA com intrões não deletados (erros) e exões ausentes (cenas chave). Esses erros eram mais comuns nos neurónios espinhosos médios, o tipo de célula cerebral mais vulnerável na DH. Além disso, as moléculas de mensagem de mRNA que foram encontradas a conter erros de splicing eram particularmente importantes para atividades como comunicação neural e desenvolvimento cerebral.
Crédito da imagem: MIKI Yoshihito
Os erros de splicing são prejudiciais porque as máquinas proteicas de uma célula feitas de mRNA spliced incorretamente ou funcionam de forma anormal ou não são produzidas de todo. Isso seria como um filme tão mal editado que o editor decide retirá-lo antes de chegar aos cinemas.
Estas descobertas são empolgantes para os investigadores da DH porque podem explicar porque algumas proteínas não funcionam muito bem ou são menos abundantes nas células com DH, apesar de não terem mutação ou interação conhecida com a HTT. Embora as consequências dos erros de splicing sejam complexas e difíceis de prever, são indubitavelmente prejudiciais para a função cerebral geral.
TDP43: Um editor distraído
Leslie e a sua equipa examinaram as proteínas que interagem com a HTT em busca de possíveis causas dos erros de splicing. Eles concentraram-se em proteínas que, como a HTT, também interagem com o mRNA – como parceiros no crime.
“Estas descobertas são empolgantes para os investigadores da DH porque podem explicar porque algumas proteínas não funcionam muito bem ou são menos abundantes nas células com DH, apesar de não terem mutação ou interação conhecida com a HTT.”
Uma proteína, TDP43, destacou-se porque não só interage com a HTT e o mRNA, mas também é conhecida como uma espécie de editor-chefe de splicing. O TDP43 é uma proteína extensivamente estudada porque a sua mutação causa uma doença neurodegenerativa diferente, a Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), então os investigadores já têm um grande perfil sobre ela. Acrescentando à sua suspeita, os tipos de mRNA que o TDP43 é conhecido por editar sobrepõem-se de perto com o mRNA contendo erros de splicing na DH.
Iniciando a sua investigação sobre o TDP43, Leslie e a sua equipa primeiro testaram se o TDP43 se liga ao mesmo mRNA que é spliced incorretamente na DH. Certamente, eles descobriram que o mRNA favorito do TDP43 sobrepunha-se em grande parte com o mRNA spliced anormalmente na DH. Quando os investigadores compararam as mudanças de splicing de células sem TDP43 com células contendo HTT mutante, observaram semelhanças notáveis. Isso sugere que a disfunção do TDP43 pode ser a causa raiz dos erros de splicing na DH.
Como a HTT estraga o espetáculo
A equipa hipotetizou que a interação da HTT com o TDP43 poderia estar a “roubá-lo” do estúdio, impedindo-o de splicing o mRNA. Para testar isso, eles primeiro confirmaram que a HTT interage com o TDP43 em cérebros de ratos. Em seguida, examinaram células cerebrais de pessoas com DH para ver se o TDP43 estava na sua localização normal, o núcleo, onde ocorre o splicing. Como um editor de filmes ausente, o TDP43 estava principalmente localizado fora do núcleo, uma indicação clara de que algo estava errado.
Os cientistas há muito reconhecem mudanças na localização do TDP43 do núcleo para o citoplasma (fora do núcleo) como uma marca da ELA, e essa mudança de localização está associada a erros de splicing. O que é pior, a pequena quantidade de TDP43 ainda no núcleo parecia inativa porque estava presa em grandes aglomerados de proteínas com a HTT, como um editor enterrado por rolos de filme!
Outro sinal de alerta que os cientistas notaram foi a ausência de marcas químicas especiais no mRNA, chamadas m6A, que guiam o TDP43 para os locais de splicing, como notas adesivas lembrando o editor de deletar certas cenas. Essas marcas químicas no mRNA foram significativamente reduzidas nos cérebros com DH, particularmente no mRNA propenso a erros de splicing. Sem essas marcas, o TDP43 é incapaz de identificar os “erros” que precisa remover e provavelmente contribui para a disfunção do TDP43.
Neste ponto, a hipótese de trabalho dos investigadores era que a HTT mutante interage anormalmente com o TDP43, mantendo-o fora do núcleo ou prendendo-o em grandes aglomerados, distraindo-o das suas funções de splicing. Além disso, as notas adesivas (marcas m6A) que guiam o TDP43 para os erros (intrões) estavam principalmente ausentes nos cérebros com DH. Juntas, essas questões impedem que o mRNA seja devidamente editado, resultando em máquinas proteicas quebradas ou ausentes. Com o tempo, esses problemas levam a células cerebrais doentes que não conseguem comunicar adequadamente.
Colocando o editor de volta ao trabalho
Embora o estudo atual não tente corrigir ou reverter esses erros de splicing, as suas descobertas ajudarão a guiar futuras terapias. O envolvimento do TDP43 é particularmente interessante porque o TDP43 já é extensivamente estudado na ELA, e centenas de terapias direcionadas ao TDP43 estão atualmente em desenvolvimento. Isso não significa necessariamente que os tratamentos projetados para o TDP43 funcionarão para a DH, mas podem servir como pontos de partida promissores para novas estratégias terapêuticas ou para nos ajudar a entender melhor o que o TDP43 está a fazer na DH.
Pesquisas futuras são críticas para entender como a HTT mutante interrompe a atividade do TDP43 e se restaurar a atividade do TDP43 pode corrigir os erros de splicing observados na DH. Como editar um filme, corrigir esses erros moleculares poderia transformar um desastre de bilheteira num clássico amado que valorizamos por anos.
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