Braço-de-ferro no ADN: como as repetições da Huntington crescem e encolhem
Um novo estudo da Suíça lança luz sobre como o número de repetições CAG no gene da doença de Huntington pode aumentar ou diminuir dentro das nossas células.
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Desde que grandes estudos genéticos na doença de Huntington (DH) revelaram que, quanto maior a expansão CAG, mais cedo surgem os sintomas, sabemos que o comprimento da repetição importa. Trabalhos recentes destacaram até que ponto esse comprimento aumenta dentro das células cerebrais vulneráveis — de cerca de 50 CAG para mais de mil.
Compreender como estas expansões acontecem e como influenciam a doença é crucial para desenvolver as estratégias terapêuticas certas. Podemos corrigir o ADN expandido nas células afetadas? Bem… talvez as próprias células o consigam fazer!
Os intervenientes num braço-de-ferro molecular
Os genes de reparação do ADN podem influenciar fortemente quando os sintomas da DH começam. Há anos que os investigadores perguntam: o que é que estes genes realmente fazem ao segmento defeituoso de ADN que causa a DH? E será que conseguimos usar este conhecimento para atrasar o início dos sintomas — talvez tempo suficiente para que a doença nunca se desenvolva?
Um novo estudo em Nature Communications, do grupo de Petr Cejka, reconstrói, molécula a molécula, como duas equipas de reparação do ADN opostas competem dentro das nossas células. Uma equipa, ao tentar corrigi-la, alonga por engano a repetição CAG, enquanto outra a encurta. Esta elegante dissecação bioquímica mostra finalmente porque é que intervenientes como MSH3, MLH3 e FAN1 têm um impacto tão forte no início da doença — e abre novos caminhos para abrandar ou até prevenir a DH.
Porque é que a reparação do ADN importa na DH
O ADN é armazenado no núcleo, formando uma dupla hélice; as letras de cada cadeia emparelham com precisão, como os dentes correspondentes de um fecho éclair.
Mas quando a sequência CAG no gene da huntingtina (HTT) fica demasiado longa, as cadeias deixam de se alinhar na perfeição. Um dos lados pode acabar com “dentes” extra, criando uma incompatibilidade que forma uma saliência na hélice — aquilo a que os cientistas chamam um extrusion loop (imagina um fecho éclair com uma dobra de um lado!).
Toda a gente herda algumas repetições CAG no seu gene HTT, mas, em geral, as pessoas com 40 ou mais acabam por desenvolver a doença. Quando estas repetições se alongam, o ADN já não consegue “fechar” de forma certinha, e o sistema de reparação da célula entra em ação para o corrigir. E é aqui que começa o braço-de-ferro. A reparação pode seguir dois caminhos: alguns complexos de maquinaria alisam as coisas e estabilizam o ADN, enquanto outros, por acidente, tornam a repetição cada vez mais longa.
A “equipa de expansão”: MutSβ e MutLγ
A reparação do ADN costuma atuar como um corretor ortográfico, à procura de erros, incompatibilidades ou pequenos loops que aparecem quando o ADN é copiado. Na DH, no entanto, parte da equipa de reparação cria o problema.
É literalmente um braço-de-ferro entre duas vias de reparação do ADN a atuar sobre a mesma repetição. Quem ganha provavelmente determina se os CAG aumentam ou diminuem numa dada célula.
Dois complexos — MutSβ (feito de MSH2 + MSH3) e MutLγ (MLH1 + MLH3) — reconhecem o loop de extrusão que se forma quando há muitas repetições CAG. Em vez de removerem o loop, a equipa de expansão usa-o como molde e preenche CAG extra. O resultado? A repetição fica ainda mais longa. MutSβ e MutLγ transformam um trabalho normal de reparação num erro de “copiar e colar” que aumenta o número de CAG.
A “equipa de contração”: FAN1 ao resgate
Entra em cena a FAN1, uma nuclease — essencialmente, um par de tesouras moleculares — que consegue fazer o oposto. A FAN1 reconhece estes loops de ADN e corta-os diretamente no local do problema. Trabalhando com proteínas auxiliares, a equipa FAN1 remove repetições extra em vez de acrescentar novas.
A FAN1 também tem um segundo truque inteligente: bloqueia fisicamente a associação da MutLγ com a MutSβ, travando a maquinaria de expansão antes mesmo de começar.
Um braço-de-ferro molecular
Ao montarem ambas as reações lado a lado num tubo de ensaio, a equipa revelou um verdadeiro braço-de-ferro entre duas vias de reparação do ADN a atuar sobre a mesma repetição HTT. Quem ganha provavelmente determina se os CAG aumentam ou diminuem numa dada célula.
Ligar a bioquímica à genética humana
A descoberta de que os genes de reparação do ADN afetam quando os sintomas aparecem não surgiu do nada — começou com estudos de associação genómica alargada (GWAS), possibilitados por amostras de ADN doadas por milhares de pessoas com DH. Estes estudos em grande escala vasculharam todo o genoma à procura de variações genéticas que modificam a idade de início. A mensagem foi clara: genes envolvidos na reparação do ADN — como MSH3, MLH3 e FAN1 — são peças-chave.
Este novo modelo bioquímico explica lindamente porque é que esses sinais dos GWAS apontam para genes de reparação. Variantes que aumentam a atividade de MutSβ ou MutLγ (em MSH3 ou MLH3) aceleram a expansão CAG e levam a sintomas mais precoces, enquanto variantes que reforçam a atividade da FAN1 podem abrandar a expansão e atrasar o início.
Os cientistas já tinham observado estas correlações há muito — agora, graças à reconstrução molecular da equipa de Cejka, podemos finalmente ligar os pontos entre a genética humana e a química do ADN que pode estar a conduzir a doença de Huntington.
Por que isto é importante
Compreender estes mecanismos precisos não é apenas biologia fascinante — é um roteiro de como poderemos desenvolver terapias. Se conseguirmos inclinar o equilíbrio para a contração ou para a estabilização, poderemos abrandar ou até parar o próprio processo da doença.
Algumas empresas já estão a apostar nesta ideia:
- ASOs dirigidos ao MSH3 ou inibidores de MutSβ, que visam reduzir a atividade de expansão, estão a ser desenvolvidos pela Ionis Pharmaceutical, LoQus23 Therapeutics e Pfizer
- A Harness Therapeutics está a tentar potenciar a função da FAN1; ou imitar o seu efeito de bloqueio sobre a MutLγ poderá oferecer outra via para proteger o HTT de uma expansão descontrolada
O que vem a seguir?
Embora haja fortes evidências de que a expansão somática das repetições determina quando os sintomas começam, isto continua a ser um modelo de trabalho. Os investigadores estão agora a tentar mapear como estes processos de reparação diferem entre tipos de células do cérebro e como interagem em tecido vivo.
Aprender como as células corrigem naturalmente os seus próprios erros de ADN pode inspirar tratamentos que as deixem corrigir a doença de Huntington a partir de dentro.
O desafio central é o equilíbrio: os mesmos sistemas de reparação do ADN que por vezes alongam a repetição HTT também protegem o resto do nosso genoma. O objetivo final será afinar estas vias para suprimir a expansão CAG sem comprometer a integridade do ADN noutros locais.
Se este modelo se confirmar, poderá abrir um caminho terapêutico totalmente novo — visar a própria reparação do ADN para atrasar ou até prevenir a doença de Huntington.
Resumo
- O início da DH é fortemente influenciado por genes envolvidos na reparação do ADN.
- MutSβ (MSH2–MSH3) e MutLγ (MLH1–MLH3) cooperam para fazer um corte no ADN CAG, acrescentando repetições extra.
- A FAN1 e a sua equipa cortam o loop CAG, em vez disso, removendo repetições em excesso. A FAN1 também bloqueia a parceria MutSβ–MutLγ, impedindo expansões.
- Estas reações opostas explicam porque é que aumentar a FAN1 ou reduzir a atividade de MLH3/MSH3 poderia atrasar o início da DH.
Aprende mais
Mecanismo de expansão de repetições trinucleotídicas por MutSβ–MutLγ e de contração por FAN1.
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