HD2026 Simpósio Bienal Milton Wexler Dia 1

Esta semana, o HDBuzz está a acompanhar o Simpósio Bienal Milton Wexler HD2026, em Boston, Massachusetts. Realizada de dois em dois anos e organizada pela Huntington’s Disease Foundation (HDF), esta conferência reúne quase 300 dos principais especialistas mundiais em doença de Huntington (DH) e noutras doenças por repetições CAG.

A primeira conferência da HDF realizou-se em 1998, com apenas 75 participantes — é incrível como o interesse cresceu. Embora este encontro aconteça há quase 30 anos, esta é apenas a 3.ª vez que o HDBuzz consegue fazer cobertura em direto após as palestras. Estamos entusiasmados por estar na primeira fila e partilhar as últimas novidades no BlueSky, e vamos resumir tudo com artigos diários para os nossos leitores habituais do HDBuzz. Prepara-te para três dias emocionantes de cobertura, desde a função da huntingtina e a expansão das repetições CAG, até ao panorama clínico em evolução.

Perspetivas clínicas sobre a doença de Huntington

A conferência arrancou, na verdade, ao fim do dia, com uma palestra de abertura de Anne Rosser, professora de neurociência clínica na Universidade de Cardiff e uma referência na área da DH. Ela apresentou uma visão geral do panorama clínico da DH e de perspetivas que estão a moldar o desenvolvimento de fármacos, salientando que, nos últimos 10 anos, assistimos a uma mudança enorme na nossa compreensão da biologia e da progressão da DH. Falou sobre a natureza complexa dos sintomas, os ensaios atuais, os desafios que permanecem e as oportunidades científicas.

Anne abordou os fundamentos da DH e algumas observações que impulsionam a investigação — a sua origem em repetições CAG extra, a proteína expandida prejudicial, a tendência das repetições para se expandirem ainda mais em algumas células (instabilidade somática) e a vulnerabilidade de uma área do cérebro chamada estriado em pessoas com DH. Destacou a complexidade dos sintomas motores da DH, descrevendo movimentos involuntários (coreiaCoreia Movimentos involuntários, irrequietos e irregulares, que são comuns na DH), mas também outros sintomas de movimento, como rigidez e dificuldades na marcha, no equilíbrio e na repetição.

Anne também enfatizou os sintomas psiquiátricos e comportamentais, como depressão, ansiedade, irritabilidade, apatia, perseveração (ficar preso em pensamentos ou padrões) e delírios, bem como sintomas cognitivos, como dificuldade em concentrar-se, concluir tarefas complexas, tomar decisões e comunicar. Esta visão geral pode parecer bastante básica para quem está familiarizado com a DH, mas é importante que os investigadores na audiência — a maioria dos quais passa o tempo no laboratório — compreendam melhor os desafios reais de viver com DH e como pode ser complexo para indivíduos e famílias. Em última análise, Anne sublinhou que hoje temos uma compreensão muito melhor das alterações muito precoces que ocorrem na DH, de como estas são acompanhadas por alterações subtis na imagiologia cerebral e de como podemos usar esta informação para um sistema de estadiamento que permita acompanhar melhor a DH e desenhar ensaios clínicos.

Depois, apresentou uma visão geral de todos os ensaios clínicos em curso e planeados, com diferentes abordagens para enfrentar a DH, e falou do desafio de desenvolver terapiasterapias tratamentos preventivas. Existem alguns obstáculos gerais importantes no desenvolvimento de fármacos para a DH: a DH progride lentamente e começa de forma subtil, e não temos boas formas de medir se os medicamentos estão a funcionar. Felizmente, os cientistas clínicos estão a enfrentar o desafio de medir sintomas subtis, aplicando novos testes cognitivos baseados em computador e programas de fala. Ainda assim, são necessários grandes grupos de pessoas a participar em ensaios clínicos para obter bons dados, o que é um pedido difícil numa doença rara.

Anne concluiu, referindo que temos uma compreensão muito melhor do percurso da DH ao longo da vida, e apelou à audiência de investigadores para pensar em como abordar o tratamento o mais cedo possível.

A perspetiva de uma família com DH

Cada encontro e workshop da HDF começa com uma entrevista entre um neurologista e um dos seus doentes com DH. Muitos investigadores, especialmente estudantes, pós-doutorados e jovens investigadores que trabalham arduamente para desenvolver tratamentos para a DH, podem nunca ter conhecido alguém com a doença.

Embora estas conversas sejam profundamente pessoais e não partilhemos os detalhes numa plataforma global, cumprem um propósito importante. Uma audiência de investigadores fica frente a frente com a experiência vivida da DH, tendo um pequeno vislumbre de como esta doença realmente afeta uma pessoa no dia a dia. A esperança é que, se cada investigador na sala souber o que enfrentamos, pelo que lutamos e para onde estamos a caminhar, a sua determinação se fortaleça e escolham tornar-se membros para toda a vida da comunidade de investigação em DH.

Características clínicas e neuropatologia da DH

A seguir, mergulhámos em palestras de cientistas da DH, começando por Dan Child. Dan é neuropatologista e ajuda a coordenar um biobanco de cérebros, doados de forma altruísta por pessoas que faleceram com diferentes doenças cerebrais, incluindo DH. Usando estas preciosas amostras de cérebro com DH, Dan tem investigado como uma proteína chamada TDP-43 pode estar a contribuir para a forma como as células cerebrais adoecem ao longo do tempo. A TDP-43 é uma proteína importante na ELA, outra doença do cérebro.

Dan começou por nos lembrar que as pessoas com DH não estão isentas de ter outros tipos de doenças cerebrais que afetam a população em geral, incluindo Alzheimer, cancros ou outras doenças e lesões relacionadas com a idade. Isto significa que, por vezes, os sintomas podem ser a soma de todos estes problemas subjacentes, conhecidos como comorbilidades — e não apenas a DH isoladamente. Isto é importante quando pensamos em aplicar diferentes medicamentos e tratamentos para melhorar a saúde cerebral de pessoas com DH.

Um exemplo disto são os aglomerados de TDP-43 que Dan vê em cortes de cérebro, que podem aparecer na ELA e noutras doenças cerebrais. Estes aglomerados variam muito entre pessoas diferentes e, normalmente, são considerados o ponto final destas doenças. Muitos estudos observaram uma ligação entre a TDP-43 e a DH. Dan tem tido particular interesse em explorar mais a fundo se os aglomerados de TDP-43 são uma característica da DH, onde se formam nos cérebros com DH e como podem contribuir para a doença.

A sua equipa tem acesso a um vasto banco de cérebros e conseguiu estudar amostras de 48 pessoas com DH que doaram, de forma altruísta, os seus cérebros para investigação. Algumas destas preciosas amostras foram preservadas há décadas e continuam a informar a investigação há muitos anos. Dan estudou estas amostras para identificar aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e de TDP-43. Em mais de 40.000 células, apenas 7 tinham ambos os tipos de aglomerados na mesma célula! Ainda assim, era mais provável encontrar aglomerados de TDP-43 em cérebros com DH do que em cérebros não afetados.

A equipa de Dan fez imensa estatística complexa para tentar perceber o que tudo isto significa. Parece haver uma ligação entre a DH e doenças impulsionadas pela TDP-43. Dan conclui que os aglomerados de TDP-43 podem contribuir para a natureza e a gravidade dos sintomas da DH. O desafio é que, mesmo com 48 cérebros, esta ainda é uma amostra demasiado pequena para tirar uma conclusão firme. É importante lembrar que toda esta análise vem de amostras pós-morte, por isso só temos dados do ponto final do percurso de doença cerebral destas pessoas — não sabemos os detalhes moleculares do que aconteceu para chegarem lá. Dan quer expandir este estudo, acrescentando mais amostras de cérebro, dados de imagiologia e outra informação genética para perceber o que está a impulsionar a ligação DH/TDP-43.

Toda esta investigação incrível só é possível graças à doação de cérebros. Se quiseres saber mais, vê este artigo do HDBuzz sobre DH.

Uma ligação entre características do cérebro e tipos de sintomas da DH

A seguir, ouvimos Richard Faull. Richard é um cientista que estuda o cérebro na DH e trabalhou durante mais de 40 anos com um biobanco de cérebros humanos na Nova Zelândia. Desde a década de 1980, a sua equipa recolheu mais de 185 cérebros de 95 famílias com DH. A sua investigação esteve sempre centrada numa parceria entre famílias com DH e clínicos de DH para impulsionar descobertas através do estudo destas preciosas amostras.

A investigação de Richard procura encontrar padrões no que observamos nestas amostras de cérebro post mortem (após a morte) e como isso pode relacionar-se com os sintomas que estas pessoas experienciaram no seu percurso com DH. Como sabemos, os sintomas que cada pessoa com DH apresenta podem ser bastante diferentes. A equipa de Richard comparou amostras de cérebro de pessoas com sintomas sobretudo de humor ou sobretudo motores e procurou ver que partes do cérebro estavam mais doentes e mostravam perda de células cerebrais.

Ao correlacionar os históricos dos doentes com a perda celular em regiões específicas do cérebro, Richard e a sua equipa conseguiram mapear diferentes regiões associadas a diferentes categorias de sintomas e que tipos de neurónios se perdiam em cada região. Isto ajudou-os a perceber que tipos de células impulsionam sintomas específicos da DH no cérebro humano.

Esta investigação só foi possível graças ao diálogo aberto entre as famílias e as equipas de investigação, o que permitiu a Richard e aos seus colegas recolher informação rica e detalhada sobre a experiência de cada pessoa com DH. Este tipo de investigação é importante para nos ajudar a compreender melhor as complexidades da doença — Richard terminou, agradecendo de coração a todas as famílias com DH que ajudaram a tornar isto possível!

Uma ligação entre instabilidade somática e um fragmento de huntingtina

A palestra seguinte foi de Jeff Carroll, editor emérito do HDBuzz! Jeff falou-nos do seu trabalho para ligar os pontos entre diferentes fatores que impulsionam a DH, incluindo a instabilidade somática, o processo pelo qual os números de CAG podem aumentar em algumas células ao longo do tempo, e um fragmento tóxico da proteína da DH, o HTT1a. Jeff começou por recapitular os grandes marcos que a área alcançou ao compreender outros fatores genéticos que modificam a idade em que os sintomas da DH começam. Estes fatores parecem estar ligados à instabilidade somática.

Outra grande descoberta recente foi que CAGs muito longos podem fazer com que a mensagem de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 seja processada de forma diferente, criando um fragmento da proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 que muitos cientistas pensam poder ser um fator importante na DH. A equipa de Jeff usou ferramentas para perguntar que tipo de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 poderá precisar de ser reduzido para ajudar a melhorar sintomas em ratinhos que modelam a DH. Os seus dados sugerem que abordagens que visam este fragmento (conhecido como Htt1a) parecem funcionar melhor em ratinhos para melhorar sinais de DH.

Jeff também nos lembrou de algumas ressalvas importantes destes resultados. Esta investigação foi feita em ratinhos que têm CAGs enormes em todas as células do corpo desde o nascimento — o que não corresponde à forma como isto funciona em humanos. Ainda assim, os modelos de ratinho permitem aos investigadores explorar que tipo de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 pode ser mais problemático. Jeff destacou uma pergunta que lhe fazem muitas vezes: se o HTT1a é tão importante em modelos de ratinho de DH, porque é tão difícil estudá-lo em pessoas? Será potencialmente um artefacto — algo que só aparece em ratinhos com DH?

Para investigar isto, Jeff trabalhou com colegas, incluindo Dan Child (que falou antes sobre o seu trabalho no cérebro humano), para ver se conseguiam detetar HTT1a em cérebros doados por pessoas com DH. Isto incluiu tecido de alguém com DH juvenilDH juvenil Doença de Huntington em que os sintomas começam antes dos 20 anos., que tinha um número de CAG muito longo, mais próximo do que vemos nos ratinhos que modelam a DH. Usaram um método de imagiologia interessante para “ver” a mensagem genética que codifica este fragmento nas diferentes amostras de cérebro. Parece que pode haver mais HTT1a em cérebros com DH e DH juvenilDH juvenil Doença de Huntington em que os sintomas começam antes dos 20 anos..

Estes dados são muito preliminares, por isso o Jeff e a sua equipa ainda estão a tentar perceber! O espírito deste encontro sempre foi apresentar dados iniciais e incentivar o diálogo que faz avançar a investigação em DH, por isso é ótimo quando os cientistas partilham trabalho verdadeiramente em curso. Jeff voltou a lembrar-nos da incrível generosidade das pessoas com DH e das suas famílias, que são essenciais para tudo isto. Sem os cérebros que estas pessoas doaram à ciência, nenhuma destas descobertas seria possível.

Explorar a variabilidade dos sintomas em grandes conjuntos de dados de DH

A última oradora da sessão da manhã foi Jingwen Yao. Jingwen investiga como a DH afeta a comunidade global e como os sintomas podem diferir entre diferentes populações de pessoas em todo o mundo. Ela referiu que, embora tenhamos formas de acompanhar como a DH se desenvolve e piora, precisamos de melhores ferramentas para compreender as diferenças entre indivíduos, não só nos sintomas, mas também na forma como os seus cérebros mudam ao longo do tempo.

Jingwen usou dados de grandes estudos observacionais que acompanham pessoas com DH ao longo do tempo, incluindo Enroll-HD, PREDICT-HD e TRACK-HD. Estes estudos seguem a natureza e o momento em que os sintomas aparecem no percurso de DH de cada participante. Jingwen aplicou estatística especializada e modelos computacionais a dados de milhares de participantes com DH. Examinou diferentes características e classes de sintomas e agrupou pessoas com base em terem sobretudo sintomas de movimento, de humor ou de pensamento.

Jingwen sublinhou que, embora não esteja a criar informação nova, como alguns cientistas de laboratório, organizar esta informação pode revelar novas perspetivas sobre diferentes subtipos de DH e sobre como podemos tratar e cuidar melhor de pessoas em percursos diferentes. Também analisou potenciais biomarcadores e desfechos — as formas como medimos a DH e a eficáciaeficácia Uma medida que avalia se o tratamento funciona ou não de potenciais tratamentos — para perceber quão bem captam os diferentes cursos da DH. Isto pode dar-nos pistas sobre quem poderá ser o melhor candidato para um ensaio ou tratamento futuro. À medida que os dados da comunidade de DH crescem e a computação se torna mais poderosa, estatísticos e cientistas computacionais qualificados como Jingwen são essenciais para interpretar dados humanos de uma forma que permita ensaios clínicos melhores e mais rápidos e formas mais específicas de medir o sucesso.

Sem querer soar a disco riscado, mas esta investigação só é possível graças a todas as pessoas que se voluntariaram para participar em estudos observacionais e aos familiares que as apoiaram. Estes enormes conjuntos de dados são tão valiosos para investigadores como a Jingwen, por nos darem novas perspetivas sobre a DH.

As origens desenvolvimentais da DH

A sessão da tarde do Dia 1 centrou-se nas funções normais da proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH, começando com uma palestra de Sandrine Humbert. Sandrine estuda os efeitos da alteração genética da DH durante o desenvolvimento para ver como pode alterar o crescimento e a saúde de um embriãoembrião O estadio mais precoce do desenvolvimento de um bebé, quando ainda só consiste em poucas células logo no início. O seu grupo estudou tecido de fetos humanos que têm a alteração genética da DH. Descobriram alterações que ocorrem muitos, muitos anos antes de surgirem sintomas, no tamanho de certas regiões do cérebro e na forma como estão ligadas.

Em modelos de ratinho de DH, a equipa de Sandrine focou-se no crescimento e na organização de camadas de células no córtex. Esta grande região do cérebro contribui para sintomas relacionados com pensamento e função na DH. Existe um grande feixe de axónios, as partes longas em forma de fio dos neurónios, que permitem que os lados esquerdo e direito do cérebro comuniquem. Este feixe e as células com que contacta mostram padrões diferentes de crescimento e comunicação no desenvolvimento precoce em ratinhos com DH.

O laboratório de Sandrine também mostrou que administrar um fármaco corretivo durante uma janela precoce do desenvolvimento em ratinhos jovens pode reverter alguns dos défices de crescimento, estrutura e comunicação observados em neurónios com DH. Isto não se destina a ser um tratamento, mas sim uma forma de mostrar a importância destas vias desenvolvimentais precoces.

Dado que tantas terapiasterapias tratamentos experimentais reais se focam em reduzir a huntingtina, Sandrine também estuda a própria proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH e como diferentes partes do “andaime” da célula, que mantêm a sua forma e estrutura, mudam quando a huntingtina é removida. Os seus dados apontam para um papel importante da huntingtina na montagem de grupos de proteínas que moldam os neurónios e permitem o movimento de blocos de construção importantes dentro das células, especialmente durante o desenvolvimento. Ela enfatizou que, em última análise, esperamos tratar a DH o mais cedo possível, e compreender as alterações cerebrais mais precoces pode informar como e quando intervir.

Será que repetições CAG extra evoluíram como uma vantagem?

A palestra seguinte foi de Peg Nopoulos, que estuda a DH em jovens e em pessoas em risco. Apesar dos efeitos nocivos de ter a alteração genética da DH, Peg mostrou que comprimentos maiores de repetições CAG podem ter benefícios durante o desenvolvimento do cérebro. Peg pensa na HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida de forma diferente de muitas pessoas — o seu modelo é que há benefícios em ter HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida no início da vida, mas esse “retorno” diminui com o tempo. Ela especula que este benefício inicial pode ser a razão pela qual a evolução permitiu que a alteração genética da DH persistisse.

Para investigar esta hipótese, Peg estuda a DH em crianças e jovens adultos. Peg tem conduzido estes programas há muitos anos, incluindo os programas Kids-HD e Change-HD, que estudaram jovens dos 6 aos 18 anos em risco de DH, com estudos de seguimento até estas pessoas terem 30 anos.

Como as pessoas em risco de DH têm uma probabilidade de 50/50 de ter a alteração genética da DH, este grupo de participantes incluiu controlos e pessoas com DH. Todos são acompanhados ao longo de muitos anos. Os testes genéticos são feitos apenas para fins de investigação e nem os participantes nem os investigadores sabem o estado genético de cada pessoa.

Saber (anonimamente) os números de CAG dos participantes com DH permite que Peg e a sua equipa prevejam quando diferentes grupos podem começar a mostrar sintomas. Depois, a equipa pode mapear como os sinais e sintomas da DH evoluem ao longo do tempo, incluindo capacidades de pensamento e alterações na estrutura do cérebro.

Os dados confirmaram a hipótese — os participantes que eram positivos para a alteração genética da DH pareciam ter algum benefício nesta fase inicial da vida, medido por testes de pensamento, imagiologia cerebral e mapeamento de circuitos cerebrais. Alguns dados iniciais sugerem que estes efeitos podem estar a ocorrer no primeiro ano de vida, com semelhança ou até benefício em comparação com o grupo de controlo até 20 anos antes do início previsto. Esta marca dos 20 anos é um ponto de inflexão importante em que os défices da alteração genética da DH parecem surgir.

A seguir, Peg falou sobre porque isto pode ter acontecido na evolução. Cientistas que estudam biologia evolutiva acreditam que genes como o HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, com código de letras de ADN repetido, podem ser vantajosos — funcionando como botões de afinação para diferentes características. Os problemas parecem surgir sobretudo com o envelhecimento. Peg compara isto a ter uma equipa de construção com demasiados construtores e poucas pessoas a fazer reparações. No início, as coisas parecem correr muito bem, com muita construção, mas sem boa manutenção, o edifício começa a ficar em mau estado.

A ideia de a DH ter uma base evolutiva pode ser um tema sensível, mas a forma poderosa como Peg apresentou e a camaradagem entre investigadores aliviaram o ambiente, com participantes a brincar que CAGs extra conferiam não só benefícios cognitivos precoces, mas também boa aparência.

HAP40: um parceiro constante de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15

A seguir, ouvimos Erich Wanker, que estuda a proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 — o que faz e como funciona na célula. Erich e a sua equipa têm-se focado em compreender uma proteína que faz parceria com a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, conhecida como HAP40, para perceber a sua influência na HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 na saúde e na doença. Quando extraem a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 das células, veem sempre a HAP40 a vir junto, e fortemente ligada. Isto não muda quando as repetições CAG aumentam e a proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 se torna expandida.

Erich e a sua equipa captaram imagens em células e viram que a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e a HAP40 estavam sempre juntas perto do núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) celular, onde todo o ADN é armazenado. Esta região contém muita da maquinaria para produzir e processar moléculas de proteínas, o que foi intrigante. Depois, criaram células sem HAP40 e viram que os níveis de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 diminuíam significativamente. Erich também quis saber mais sobre a relação entre HAP40 e HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 — parece que a HAP40 está SEMPRE colada à HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e, quando a HAP40 é removida, a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 fica “infeliz”.

Usaram uma etiqueta especial emissora de luz para fazer medições detalhadas da forma da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. Quando a HAP40 não estava presente, a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 tinha uma forma diferente e ligava-se a parceiros de ligação diferentes, sugerindo que a HAP40 é importante para manter a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 a funcionar corretamente. Por fim, a equipa de Erich mostrou que remover a HAP40 em neurónios baralha a capacidade destes detetarem e removerem o lixo da célula. Como resultado, a equipa de limpeza começa a despejar o excesso de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 para fora das células.

Erich alertou os cientistas que estudam a huntingtina e a redução de huntingtina para pensarem na HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e na HAP40 como um pacote inseparável.

Resultados do AMT130 da uniQure e o uso de braços comparadores externos em doença rara

A sessão seguinte incluiu palestras sobre ensaios clínicos em curso ou futuros. Primeiro, Sarah Tabrizi, uma gigante na área do desenvolvimento de fármacos para a DH, falou sobre como podemos comparar dados de estudos observacionais (com participantes que não receberam qualquer medicamento) com dados de participantes em ensaios de fármacos experimentais. Dado o recente burburinho em torno do ensaio de terapia génica da uniQure, ela quis explicar porque este tipo de “braço de controlo externo” é importante em ensaios clínicos de doenças raras.

Sarah explicou que, quando não há muitos e muitos potenciais participantes para um ensaio, e a doença é grave e tem poucos tratamentos, pode nem sempre ser possível ou ético realizar ensaios em que as pessoas têm de estar em placeboplacebo Um placebo é um medicamento falso, que não contém ingredientes activos. O efeito placebo é um efeito psicológico que faz com que as pessoas se sintam melhor mesmo que estejam a tomar um comprimido que não funciona. durante muito tempo, ou submeter-se a um procedimento invasivo “simulado”. Nos últimos anos, agências reguladoras como a FDA nos EUA ou a EMA na Europa permitiram que alguns ensaios em doenças raras dessem o medicamento a todos os participantes e comparassem esses participantes com pessoas fora do ensaio que foram simplesmente acompanhadas ao longo do tempo.

Nos casos em que isto é permitido, as agências reguladoras exigem frequentemente múltiplas análises de dados rigorosas para garantir que os benefícios não se devem simplesmente a um efeito placeboplacebo Um placebo é um medicamento falso, que não contém ingredientes activos. O efeito placebo é um efeito psicológico que faz com que as pessoas se sintam melhor mesmo que estejam a tomar um comprimido que não funciona. — o fenómeno em que participantes num ensaio podem melhorar mesmo sem receberem um medicamento. Em ensaios de DH, existe um efeito placeboplacebo Um placebo é um medicamento falso, que não contém ingredientes activos. O efeito placebo é um efeito psicológico que faz com que as pessoas se sintam melhor mesmo que estejam a tomar um comprimido que não funciona. bem conhecido, especialmente nos primeiros 18 meses de teste de um fármaco. Há algo no simples facto de participar num ensaio clínicoEnsaio clínico Experiências, planeadas com todos os cuidados, que são desenhadas de forma a responder a questões específicas sobre como um fármaco afeta seres humanos. que leva a algum nível de abrandamento do declínio ou melhoria. Sarah apela às empresas na audiência para terem isto em conta no desenho do ensaio e na análise de dados.

Sarah enfatizou que os patrocinadores (empresas que conduzem ensaios de DH) devem envolver-se com as agências governamentais cedo, frequentemente, e com desenhos de estudo rigorosos e dados de qualidade, para terem a melhor hipótese de usar este tipo de braços de “controlo externo”. Felizmente, a área da DH tem estudos rigorosos como o Enroll-HD que, em teoria, podem apoiar isto.

Décadas de trabalho pré-clínico levaram ao ensaio da uniQure com o AMT-130, uma terapia génica administrada uma única vez através de cirurgia ao cérebro. Foi concebida para reduzir tanto a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 normal como a expandida nas células cerebrais. Sarah apresentou alguns dos dados mais recentes do ensaio. Ela enfatizou que o estudo está em curso — vimos dados até 3 anos, mas os participantes serão acompanhados durante 5 anos e talvez muito mais. Uma parte do estudo envolveu um pequeno grupo de cirurgia “simulada” — não receberam qualquer medicamento. Como alguns deste grupo receberam o medicamento ou saíram do estudo após um ano, acabou por não ser um bom grupo de comparação, e o desenho também coloca um desafio ético.

Sarah está agora a explicar o processo cuidadoso pelo qual a uniQure (com contributos de cientistas, estatísticos e reguladores) decidiu quais os dados e análises que usaria para comparar pessoas que receberam AMT-130 com pessoas que participaram em estudos observacionais como o Enroll-HD. Um método estatístico rigoroso, chamado emparelhamento por pontuação de propensão, pode ser usado para ajudar a equilibrar dados de estudos de fármacos experimentais com estudos observacionais, para que os grupos possam ser comparados de forma mais justa.

Ao revisitar os dados de 3 anos após os participantes terem recebido AMT-130 e ao comparar isto com os dados de controlo externo, Sarah observa que os grupos começam realmente a separar-se neste momento, com participantes do ensaio a melhorar de uma forma que vai além de um efeito placeboplacebo Um placebo é um medicamento falso, que não contém ingredientes activos. O efeito placebo é um efeito psicológico que faz com que as pessoas se sintam melhor mesmo que estejam a tomar um comprimido que não funciona.. Ela refere que há participantes com DH que, após receberem AMT-130, conseguiram voltar ao trabalho. Embora isto seja puramente anedótico (não é algo que possa ser medido cientificamente), é algo que ela nunca tinha observado antes na sua experiência como médica de DH.

Ao mesmo tempo, os níveis de NfLNfL biomarcador de saúde cerebral, um marcador de neurónios danificados, diminuíram em pessoas que receberam AMT-130, o que pode significar que o cérebro está mais protegido. Normalmente, esperaríamos que isto aumentasse significativamente no mesmo período.

É importante notar que estas observações foram vistas num grupo muito pequeno de pessoas que receberam AMT-130 e que os dados aos 4 e 5 anos trarão mais informação. Ainda assim, Sarah está otimista de que isto é um passo em frente para a DH, mostrando que um tratamento eficaz é possível. Ela enfatiza que comparações externas diferem de verdadeiros grupos placeboplacebo Um placebo é um medicamento falso, que não contém ingredientes activos. O efeito placebo é um efeito psicológico que faz com que as pessoas se sintam melhor mesmo que estejam a tomar um comprimido que não funciona., tornando os dados da uniQure difíceis de interpretar e potencialmente menos impactantes. No entanto, há questões éticas sérias em estudos que pedem aos participantes que se submetam a cirurgia invasiva e potencialmente recebam um placeboplacebo Um placebo é um medicamento falso, que não contém ingredientes activos. O efeito placebo é um efeito psicológico que faz com que as pessoas se sintam melhor mesmo que estejam a tomar um comprimido que não funciona..

Esta palestra esclareceu alguns pontos sobre comparar conjuntos de dados díspares e levantou questões importantes sobre rigor científico e ética.

Origami Therapeutics: reduzir a huntingtina ao limpar o lixo

A seguir foi Beth Hoffman, da Origami Therapeutics. Esta empresa está a desenvolver um fármaco que poderá ser tomado como comprimido e foi concebido para reduzir apenas a proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida, enviando-a para o caixote do lixo da célula. A Origami fez rastreios amplos de muitos fármacos potenciais para ver se poderiam ajudar a eliminar aglomerados nocivos de huntingtina e para garantir que os fármacos não eram diretamente tóxicos para as células. Depois, testaram os melhores candidatos de forma mais rigorosa em modelos animais de DH.

A empresa está focada na autofagia, um sistema que permite às células capturar e eliminar material indesejado, danificado ou nocivo. Este sistema está perturbado na DH, e a Origami identificou um fármaco potencial chamado ORI-003 que parece ajudar a restaurá-lo. A equipa de Beth testou o ORI-003 em modelos celulares e de ratinho de DH e viu alterações positivas na saúde celular e menos aglomeração de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 nociva no cérebro dos ratinhos. Parece visar tanto a huntingtina de comprimento total como alguns fragmentos mais pequenos que podem ser mais nocivos.

Como próximo passo, a Origami espera continuar os testes em animais, em preparação para futuros ensaios clínicos de segurança, que poderão começar já daqui a 18 meses, se resultados adicionais e financiamento o permitirem.

LoQus23 Therapeutics: inibir o MSH3 como tratamento para a DH

A seguir, ouvimos Caroline Benn, da LoQus23, uma empresa que está a desenvolver uma pequena molécula para visar o MSH3. O MSH3 é um modificador genético da DH, o que significa que a sua “ortografia” genética e as suas ações podem alterar quando os sintomas da DH começam. Está envolvido na reparação do ADN e sabe-se que desempenha um papel na instabilidade somática — a expansão contínua das repetições CAG ao longo do tempo, que pode desencadear danos celulares e levar a um início mais precoce da DH.

Espera-se que bloquear o MSH3 com um fármaco atrase o início da DH. Caroline também referiu as vantagens de desenvolver pequenas moléculas para a DH — podem ser tomadas por via oral, chegar a células em todo o corpo e no cérebro, ser ajustadas para a melhor dose e interrompidas se necessário.

Esta é a primeira vez que a LoQus (ou qualquer empresa!) mostrou dados in vivo (em animais) de um fármaco real que visa o MSH3. Chama-se LQT-2011, e mostram que limita a atividade do MSH3 e dos seus parceiros, entra no cérebro em ratinhos com DH e, mais importante, abranda a expansão das repetições CAG. A LoQus desenvolveu um fármaco melhorado, de nova geração, chamado LQT-23, que tem desempenho semelhante ou melhor, e estão a avançar para a clínica num futuro próximo!

Latus Bio: avançar com um medicamento genético para a DH

A última empresa de que ouvimos falar foi a Latus Bio, com uma apresentação de Jang-Ho Cha. A Latus está a aproveitar uma tecnologia interessante desenvolvida no laboratório de Bev Davidson, que usa vírus inofensivos para administrar fármacos a diferentes partes do corpo, incluindo o cérebro. Para o seu programa de DH, a Latus está a desenvolver uma terapia génica para ser administrada por um destes novos vírus que consegue chegar às partes profundas do cérebro. No vírus será “embalado” um fármaco que visa o MSH3 e reduz os níveis desta proteína.

Isto é semelhante ao que a LoQus23 está a fazer (visar o MSH3), mas com uma abordagem diferente — administração única no cérebro, em vez de um comprimido que seria tomado diariamente ou semanalmente. O vírus sofisticado que desenvolveram foi testado em diferentes modelos animais, incluindo primatas, e mostraram que consegue chegar a estruturas cerebrais importantes para a DH e entregar a sua carga. No desenho de fármacos, é muito importante evitar efeitos genéticos secundários não intencionais que possam causar danos para além da DH. Para reduzir o MSH3, a Latus desenhou um micro RNA (miRNA) que visa exclusivamente o MSH3, sugerindo que os efeitos “off target” deverão ser bastante mínimos.

Analisaram como o seu fármaco afetou a instabilidade somática, o processo pelo qual as repetições CAG podem aumentar ao longo do tempo em algumas células do corpo. Quanto mais fármaco usaram, mais o MSH3 foi reduzido e maior foi a redução de instabilidade somática que observaram — boas notícias! Conseguiram mostrar isto em diferentes modelos animais, o que é encorajador à medida que a Latus se prepara para lançar um ensaio clínicoEnsaio clínico Experiências, planeadas com todos os cuidados, que são desenhadas de forma a responder a questões específicas sobre como um fármaco afeta seres humanos. com este fármaco em breve (esperamos!).

Modelaram que benefício isto poderia ter para manter os neurónios saudáveis e os resultados são encorajadores. Esta modelação vai ajudá-los a perceber exatamente quanto vírus precisariam de administrar e quais as pessoas com DH (isto é, que idade e número de CAG) que poderão ser os melhores candidatos para o receber nos ensaios iniciais. Embora os ensaios clínicos sejam muitas vezes desenhados para obter respostas o mais rapidamente possível num determinado subgrupo de pessoas com DH, a modelação da Latus sugere que pessoas em muitas fases da DH poderiam beneficiar do seu fármaco.

De forma entusiasmante, a Latus espera submeter um IND até ao final do 3.º trimestre deste ano! Este tipo de pedido significa que estão a comunicar com a FDA e a preparar-se para um ensaio clínicoEnsaio clínico Experiências, planeadas com todos os cuidados, que são desenhadas de forma a responder a questões específicas sobre como um fármaco afeta seres humanos. para começar a testar este fármaco em pessoas.

Vê-nos amanhã!

E assim termina o Dia 1 do Simpósio Bienal Milton Wexler HD 2026. Mas boas notícias! Ainda faltam mais 2 dias de palestras, por isso fica atento a mais atualizações sobre a investigação mais recente na área da DH.

Resumo de destaques:

• A investigação em DH está cada vez mais focada nas fases mais precoces da doença. Anne Rosser destacou avanços na compreensão da progressão da DH ao longo da vida, juntamente com o desafio de medir alterações subtis com precisão suficiente para testar terapiasterapias tratamentos preventivas.
• O tecido cerebral humano está a revelar a complexidade da DH. Estudos ligaram padrões de perda de células cerebrais a diferentes sintomas e sugeriram que a patologia da TDP-43 pode contribuir para a doença em algumas pessoas, reforçando que a DH não ocorre em isolamento biológico.
• Os cientistas estão a ligar a expansão somática de CAG a formas potencialmente nocivas de huntingtina. Dados preliminares de cérebro humano sugerem que o transcrito HTT1a pode estar aumentado na DH, apoiando, mas ainda sem provar, resultados de modelos de ratinho.
• Novas perspetivas sobre a biologia normal da huntingtina podem influenciar estratégias de tratamento. As palestras exploraram efeitos desenvolvimentais da alteração genética da DH, possíveis efeitos no início da vida de repetições CAG mais longas e a relação estreita entre a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e o seu parceiro HAP40.
• O pipeline terapêutico continua a diversificar-se. As atualizações abrangeram desde o AMT-130 e os desafios das comparações com controlos externos, até abordagens que visam a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida e o MSH3, incluindo pequenas moléculas e terapiasterapias tratamentos génicas a avançar para testes clínicos.