Simpósio Bienal Milton Wexler HD2026 Dia 2

Estamos de volta para o Dia 2 do Simpósio Bienal Milton Wexler 2026 em Boston, Massachusetts, com a Huntington’s Disease Foundation. As apresentações científicas de hoje abordaram uma série de tópicos, desde a instabilidade somática e biomarcadores clínicos, até à inteligência artificial (IA) e ao comportamento da proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH. Vamos a isto!

Construir sobre a genética humana da DH para estudar modificadores da reparação do DNA

Esta manhã começa com apresentações focadas na genética da DH e em como as máquinas de reparação do DNA influenciam o início dos sintomas e a sua progressão nas pessoas com DH. A primeira oradora foi Vanessa Wheeler, cuja investigação analisa algumas das máquinas moleculares que impulsionam a instabilidade somática – o processo pelo qual o número de CAG pode aumentar em algumas células ao longo do tempo. Embora a instabilidade somática possa parecer uma ideia nova, a Vanessa começa por nos lembrar do seu longo historial no campo da DH, começando pouco depois do mapeamento do gene HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 em 1993. À medida que as ferramentas e os conjuntos de dados se desenvolveram, temos agora uma compreensão muito melhor de como este processo está a impulsionar a DH.

A Vanessa e outros investigaram como as variações genéticas fora do gene da DH que influenciam os sintomas da DH, conhecidas como modificadores genéticos, podem influenciar os níveis de instabilidade somática. Partindo primeiro de dados humanos, recorreram a ratinhos com DH para compreender melhor como isto funciona, e encontraram genes que aumentam ou diminuem a taxa de instabilidade. Este é um trabalho importante para descobrir 1. o que está a impulsionar este processo na DH, e 2. quais destes genes podem ser um bom alvo para medicamentos que atrasem a DH.

Um modificador que se destacou neste trabalho foi o ATAD5. Em ratinhos sem ATAD5, a equipa da Vanessa observou mais estabilidade das repetições CAG. Isto era verdade tanto no fígado como no estriado, uma parte profunda do cérebro afetada na DH. De seguida, fizeram alguma genética sofisticada, criando ratinhos que carecem de múltiplos modificadores. Acontece que o ATAD5 funciona separadamente de outras máquinas de reparação do DNA mais comummente estudadas, como um modificador chamado FAN1. Outro gene modificador que analisaram foi o LIG1. Este modificador afeta a instabilidade, mas também ajuda as células a sobreviver, por isso provavelmente não é um bom alvo para medicamentos.

Um dos alvos principais no campo da DH é o MSH3 – este é o alvo que a Latus e a Loqus23 estão a perseguir, como ouvimos ontem. O MSH3 é bem conhecido por impulsionar a instabilidade em geral, mas exatamente quando isto acontece ao longo da vida de alguém com DH é menos claro. Para estudar isto mais aprofundadamente, a Vanessa removeu o MSH3 em diferentes momentos na vida de ratinhos com DH. Quanto mais cedo removeram o MSH3, melhor foi o efeito em atrasar a instabilidade, reduzir os aglomerados tóxicos de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e controlar quais genes são ligados/desligados. Isto sugere que os medicamentos direcionados ao MSH3 devem ser testados cedo na DH.

Como outros, a Vanessa também está interessada no fragmento HTT1a e em como é produzido. Acontece que os ratinhos sem MSH3 também produzem menos HTT1a. Parece que isto está a acontecer porque repetições CAG mais longas levam a mais HTT1a, por isso atrasar a instabilidade afeta a quantidade de HTT1a que é produzida.

A equipa da Vanessa também está a desenvolver novas formas de medir as repetições CAG, uma célula de cada vez. Estas novas ferramentas são importantes na investigação da DH: os geneticistas mais experientes têm opiniões fortes sobre por que um método pode ser problemático em relação a outro. Usar múltiplas abordagens pode dar-nos mais confiança nos dados.

Modificadores genéticos dos sintomas psiquiátricos, motores e cognitivos na DH

De seguida, ouvimos Qingqin Li, que também estuda modificadores genéticos da DH. Estas são diferenças genéticas fora do gene da DH que podem influenciar quando os sintomas podem começar ou como progridem. A Qingqin está interessada em como podemos conectar dados genéticos com informação clínica sobre a DH, para compreender o que impulsiona sintomas específicos e encontrar alvos de medicamentos que nos ajudem a tratar os diferentes aspetos da DH.

Para fazer isto, precisamos de dados genéticos, por isso a Qingqin e a sua equipa estão a sequenciar os genomas completos dos participantes no Enroll-HD. São mais de 20.000 amostras, com cada amostra ligada (anonimamente) a um participante no estudo, juntamente com todos os seus dados de avaliação clínica. ~14.000 destas amostras também serão analisadas com ainda mais profundidade, para sequenciar com precisão o gene HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. Isto não é fácil, porque repetições CAG longas podem interferir com muitos métodos de sequenciação de rotina.

A Qingqin e a sua equipa têm todo o tipo de truques de análise na manga, e com todos estes dados em mãos estão agora a começar a mergulhar nas tendências. Estão a analisar quais marcadores genéticos acompanham geralmente os sintomas de pensamento, humor e movimento da DH. Mergulharam ainda mais fundo para ver quais genes influenciam o momento do diagnóstico e o aparecimento de sintomas específicos, como irritabilidade e apatia. Algumas caras familiares apareceram nesta análise, incluindo os genes FAN1 e MSH3.

Além de genes individuais, a Qingqin e a sua equipa analisaram redes inteiras de genes que podem operar em paralelo para impulsionar diferentes sinais de DH. Juntamente com redes de genes ligadas à reparação do DNA, veem conexões com os genes que regulam como as proteínas são monitorizadas e enviadas para os caixotes do lixo da célula. Comparado com estudos anteriores que ligam genética e sintomas, isto representa uma nova via para a investigação da DH.

Para descobrir como a genética acompanha diferentes aspetos da DH, precisamos de conjuntos de dados enormes para garantir que os estudos têm poder suficiente, e muitos cientistas para os analisar de diferentes ângulos e usando uma multiplicidade de técnicas matemáticas. Estamos gratos aos investigadores da DH como a Qingqin que defendem que os cientistas trabalhem em conjunto e criem consórcios para analisar grandes conjuntos de dados.

O terceiro elemento que impulsiona a DH

A Qingqin foi seguida por James (Jim) Gusella, um titã no campo da DH. O Jim descreveu dois dos principais impulsionadores da DH: 1. Ter um gene HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 com uma repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH. expandida, e 2. Expansão somática da repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH. ao longo da vida de alguém. A sua apresentação centrou-se num potencial terceiro impulsionador da DH: outros modificadores genéticos que podem influenciar quando os sintomas começam. O Jim instou a audiência a lembrar que há muitos destes que podem ter pouco a ver com o gene HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 ou com as vias de reparação do DNA que impulsionam a expansão CAG. Na verdade, ainda não sabemos exatamente como estes modificadores “terceiro elemento” podem estar a funcionar!

O Jim destaca que nem todas as células no cérebro são afetadas da mesma forma pela DH, por isso talvez isto nos dê algumas pistas sobre como estes modificadores menos estudados funcionam. Um gene que destacou é o TCERG1, um modificador encontrado num GWAS recente (um estudo aprofundado de milhares de genomas de DH). O TCERG1 foi originalmente descrito há mais de 20 anos como um modificador de sinais e sintomas de DH. Curiosamente, tal como o gene HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, o TCERG1 também tem uma sequência repetitiva, cujo comprimento parece importar para a sua influência na DH. Nas pessoas que já carregam o gene HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandido, repetições mais longas no TCERG1 parecem levar a sinais e sintomas mais precoces de DH.

Outro destes potenciais modificadores é o MED15, um componente de uma enorme máquina molecular chamada Mediator que ajuda a controlar quais genes são ligados e desligados. Algumas alterações no código genético do MED15 parecem fazer com que os sintomas da DH comecem ainda mais cedo. O MED15 também é uma proteína contendo repetições (estás a ver um padrão aqui?!) e tem uma repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH., tal como o HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. Desta vez a conexão da genética do MED15 com os sintomas da DH foi um pouco mais complexa quando o Jim explicou a sua análise, mas parece haver novamente algum tipo de influência do MED15 na DH.

O Jim destacou vários potenciais modificadores adicionais que podem funcionar em lugares inesperados, como através de diferentes cópias de DNA, em mitocôndrias produtoras de energia, ou com parceiros da proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH. O Jim é outro cientista proeminente da DH que valoriza a partilha e o feedback sobre dados iniciais, por isso estas análises ainda estão em progresso, mas podem dar-nos pistas sobre o “terceiro elemento” envolvido na DH!

Acompanhar a reparação do DNA em sistemas vivos

De seguida ouvimos Judith Praena-Fernandez que nos falou sobre o seu trabalho para desenvolver formas melhoradas de detetar a atividade de reparação do DNA que impulsiona a instabilidade somática num modelo de ratinho de DH. Embora a expansão somática pareça ser importante para determinar quando os sinais e sintomas da DH podem começar, todo este processo acontece durante um período de tempo muito longo nas pessoas, tornando difícil para os cientistas acompanhar e monitorizar. Isto é um obstáculo para terapiasterapias tratamentos que esperam atrasar a instabilidade somática – como saberemos se estão a funcionar?

A Judith e a sua equipa têm estado a trabalhar para encontrar novas formas de medir a reparação do DNA como um indicador para acompanhar a expansão da repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH.. O seu método chama-se URSA, que significa síntese de reparação de DNA não programada. Usam letras de DNA especiais que atuam como faróis para marcar quando e onde a reparação do DNA está a acontecer em diferentes modelos de DH, começando com células numa placa.

Descobriram que o próprio gene HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 está a ser reparado muito em modelos de DH, e confirmaram que o MSH3 é um jogador importante nesse processo. Avançando dos modelos de DH, aplicaram então esta nova abordagem a amostras de sangue humano, com grande sucesso! De seguida voltaram aos ratinhos com DH, fazendo ainda mais verificações para garantir que a sua abordagem estava a funcionar. Descobriram que o gene HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandido em si era o gene MAIS reparado nestes ratinhos e isto estava a acontecer na parte do gene que contém as letras de DNA repetitivas CAG.

A Judith e a sua equipa esperam que esta nova técnica possa ser usada para acompanhar a atividade de reparação do DNA que leva à expansão somática do número CAG do gene HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. Em última análise, precisamos de métodos como este para futuros ensaios clínicos para ajudar a avaliar se os medicamentos que tentam atrasar este processo estão a funcionar.

Uma nova forma de tirar o lixo HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 da célula

A última apresentação da sessão sobre modificadores foi de Asa Petersen, que tem investigado uma proteína chamada SIDT2 e a sua ligação à DH. A Asa estuda diferentes formas como podemos enviar o HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 para o lixo da célula, focando-se num processo chamado autofagia. Ela está interessada num sabor particular de autofagia que tem como alvo material genético.

Acontece que o SIDT2 cola-se à repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH. na mensagem genética do HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, e parece ser capaz de ajudar a enviá-la para o lixo da célula, reduzindo o número de aglomerados tóxicos de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. Nas pessoas com DH, há geralmente menos proteína SIDT2 encontrada no estriado (a região cerebral mais vulnerável na DH) do que nos controlos. O SIDT2 que está lá parece ficar preso em aglomerados, sugerindo que pode não estar a funcionar adequadamente para manter as células cerebrais livres de lixo molecular.

Para dar seguimento a estas descobertas em células, a Asa e a sua equipa recorreram a ratinhos que modelam a DH. As suas descobertas in vivo foram semelhantes: os ratinhos com DH têm menos SIDT2 funcional, e mais aglomerados tóxicos de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. Aumentar o SIDT2 pareceu melhorar estes sinais de DH nestes modelos. Se pode ser um bom alvo para um medicamento ainda está por ver, mas como foi comentado pela audiência, é ótimo ter outro jogador no tabuleiro de xadrez da redução do HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15.

Nova tecnologia e novas análises na procura de biomarcadores de DH

A nossa próxima apresentação veio de Niels Skotte, que propôs uma nova forma de abordar os biomarcadores de DH. Um biomarcadorbiomarcador qualquer tipo de teste – incluindo análises sanguíneas, testes de raciocínio e ressonâncias magnéticas ao cérebro – que consegue medir ou predizer a progressão de uma doença como a DH. Os biomarcadores poderão fazer com que os ensaios clínicos de novos fármacos sejam mais rápidos e confiáveis. é simplesmente algo que podemos medir, por exemplo no sangue ou através de imagiologia, para compreender quanto a DH avançou, ou se um medicamento está a funcionar. Tem havido uma explosão emocionante de terapiasterapias tratamentos em desenvolvimento, mas ainda é difícil medir alterações cerebrais com precisão e de forma não invasiva. Isto é fundamental porque à medida que os ensaios clínicos avançam, precisaremos de formas de confirmar que os novos medicamentos estão a atingir os seus alvos e a proteger o cérebro nas pessoas com DH.

O trabalho do Niels propõe medir múltiplos biomarcadores ao mesmo tempo no líquido espinhal (LCRLCR Um fluído transparente produzido pelo cérebro, que envolve e sustenta o cérebro e a medula espinhal), e usar modelos matemáticos para compreender o que significa quando mudam em conjunto. Isto pode potencialmente fornecer uma visão mais detalhada tanto da progressão da DH como de quaisquer efeitos de uma terapia experimental.

Temos uma riqueza de dados que nos fala sobre a biologia da DH. Análises “ómicas” em grande escala analisam numa escala grandiosa as alterações que ocorrem em proteínas, RNA, lípidos (gorduras), e mais. Como os níveis de proteína são comparativamente estáveis, o Niels procura análises de “proteómica” para biomarcadores para a DH. Ele nota que os candidatos a biomarcadores atuais como PENK e NfLNfL biomarcador de saúde cerebral também podem mudar noutras doenças e com lesão cerebral, o que pode complicar a análise para saber o que os níveis de leitura significam. Mas quando estes dois são analisados em conjunto são ainda melhores a acompanhar o curso da DH.

O Niels está a construir sobre isto, adicionando HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, PENK e NfLNfL biomarcador de saúde cerebral à mesma análise, e aplicando múltiplas tecnologias de ponta para medir os seus níveis no LCRLCR Um fluído transparente produzido pelo cérebro, que envolve e sustenta o cérebro e a medula espinhal. Usa amostras e dados de um grande estudo de LCRLCR Um fluído transparente produzido pelo cérebro, que envolve e sustenta o cérebro e a medula espinhal humano chamado HDClarity. Diferentes tecnologias parecem funcionar melhor para diferentes biomarcadores. Com uma combinação de estatísticas e tecnologia para medir níveis de proteína, o Niels e colegas podem mapear quais abordagens são melhores em diferentes contextos, e como se complementam entre si para melhor corresponder ao que sabemos sobre números de repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH. e estágio de DH.

Além dos suspeitos habituais como HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, PENK e NfLNfL biomarcador de saúde cerebral, o Niels examinou outras proteínas conhecidas por estarem envolvidas na biologia da DH, para ver quão bem acompanham o comprimento CAG e outras pontuações relacionadas com idade e carga de doença. Estudos como estes geram uma TONELADA de dados que podem ser difíceis de percorrer como humano. Mas agora temos ferramentas de IA fixes que nos podem ajudar a obter insights e detetar tendências. O Niels está a usar todo o tipo de truques de IA novos para compreender melhor todos estes dados de biomarcadores.

Pode a IA Ajudar-nos a Resolver a Doença de Huntington?

De seguida ouvimos Steve Finkbeiner que nos falou sobre todas as novas formas fixes como podemos usar ferramentas e plataformas de IA para tentar responder a questões de investigação biomédica, pertinentes ao campo da DH. O Steve pensa que uma das razões pelas quais é tão difícil desenvolver novos medicamentos através de ensaios clínicos é porque a biologia humana é tão complexa. O Steve tem trabalhado com IA há mais tempo do que muitos cientistas – mais de 13 anos! – e sente que a IA pode realmente ajudar-nos a avançar para soluções para a DH.

Há anos, o Steve e a sua equipa desenvolveram uma forma de microscopia robótica, uma forma de tirar imagens de células individuais e monitorizar a sua saúde durante longos períodos de tempo em resposta a diferentes medicamentos e estímulos. Isto permite-lhes investigar toneladas de diferentes condições e variáveis.

Usando estes sistemas o seu grupo mostrou que repetições CAG expandidas influenciam a saúde celular, enquanto remover o HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 pode na verdade aumentar a sua saúde. Usando IA para analisar como as células mudam em forma, tamanho e complexidade, viram que as células com CAG expandido ficaram maiores, enquanto as células sem HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 ficaram mais pequenas! Também podem pegar em dados “ómicos” sobre grandes conjuntos de RNAs e proteínas e usar IA para identificar padrões no que muda ao longo do tempo em células de DH, encontrando padrões que seria difícil para humanos detetar.

O Steve explica que os algoritmos de IA de “aprendizagem profunda” contêm camadas de unidades matemáticas que colaboram para realizar diferentes funções. É assim que a IA pode olhar para uma imagem e identificar que é um gato, uma flor, ou um escritor do HDBuzz a comer um cachorro-quente, talvez. Trabalhando em parceria com a Google, o Steve e a sua equipa conseguiram alimentar imagens de células num algoritmo de IA de aprendizagem profunda, para identificar padrões em como as células estão a mudar ao longo do tempo em diferentes contextos de doença.

A DH deriva sempre do mesmo gene, mas doenças como a ELA podem ter diferentes causas genéticas ou surgir “esporadicamente” – sem causa conhecida. Usando células em placas que modelam a ELA, o Steve investigou diferentes formas de ELA para procurar diferentes “assinaturas” que possam definir as formas genéticas e esporádicas. Ao contrário do olho humano, a IA pode distinguir a diferença entre células de ELA e células de controlo, não importa que tipo de ELA as células modelavam. Isto sugere que há uma “assinatura” de ELA nas células, um padrão que um humano não poderia ter identificado facilmente sozinho.

Trabalhando ao contrário com ferramentas de IA adicionais, identificaram as características que indicavam que uma célula era afetada pela ELA. Parecia ser um defeito na membrana em torno do núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN), o envelope que mantém o DNA e a maquinaria nuclear tão importantes separados do resto da célula.

O Steve está a mostrar-nos outros exemplos de como a IA pode ser útil em patologia – ajudando a identificar características de doença em tecido ou até diagnosticar doença. A IA foi notavelmente precisa, muitas vezes tão boa como um patologista especialista. Isto sugere que as ferramentas de IA podem ser úteis para aprender mais a partir de tecido humano. Outro exemplo da utilidade da IA na medicina é detetar características subtis de doenças distintas que parecem bastante semelhantes. Por exemplo, pode ser difícil distinguir “doença de ParkinsonDoença de Parkinson Uma doença neurodegenerativa que, tal como a DH, envolve problemas de coordenação motora com demência” de “demência com corpos de Lewy” porque têm características muito semelhantes no tecido. Mas as ferramentas de IA conseguem fazê-lo!

O Steve descreve um “microscópio pensante” que pode executar experiências em placas de células com o mínimo de input humano. Usando ativação por luz pode focar-se ao nível de células individuais, estimulando ou tratando células particulares e depois usando IA para analisar os dados em tempo real e decidir os próximos passos. Uau!

Questões em aberto sobre a proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15

A seguir foi a editora do HDBuzz Rachel Harding! Ela começou por encorajar os cientistas na audiência a considerar escrever para o HDBuzz. Estamos sempre à procura de investigadores apaixonados pela DH para nos ajudar a trazer novas descobertas aos nossos leitores.

A Rachel é uma bióloga estrutural que estuda a forma e os padrões de dobragem das proteínas. Foi-lhe atribuída a tarefa de fornecer uma visão geral das questões atuais que os cientistas estão a fazer sobre a estrutura da huntingtina e o seu papel nas células, bem como os sistemas que mantêm as proteínas em equilíbrio. Que questões permanecem, e como podem os cientistas da DH colaborar para respondê-las? Ela recapitulou um workshop recente da HDF focado na estrutura e função complexas da proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. Até definir a própria proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, com os seus muitos fragmentos e formas de dobrar e aglomerar, é complexo.

A Rachel falou sobre algumas das grandes questões em que os cientistas estão a trabalhar neste domínio: o que faz a huntingtina? Quais formas de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 são prejudiciais? Quais peças coordenam atividades particulares na célula? E importante, quais formas ou partes da huntingtina devemos perseguir com medicamentos? A Rachel também notou que a DH é uma doença onde os níveis de muitas proteínas ficam desequilibrados. Às vezes o contexto em que estudamos a proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 pode influenciar os resultados, e resultados usando diferentes abordagens podem estar em total oposição!

Dado que o campo se tornou recentemente tão focado na instabilidade somática, a Rachel está interessada no que realmente significa para a proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 quando há expansões de repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH. muito grandes no gene da DH. Por exemplo, se uma célula ganha 500 repetições CAG no gene da DH ao longo do tempo, a célula está realmente a produzir essa proteína ENORME?

A Rachel também nos lembra que as empresas no espaço da DH estão a ter como alvo a huntingtina de muitos ângulos diferentes, em termos das peças que estas terapiasterapias tratamentos experimentais têm como alvo, a abordagem para removê-la, e as formas como os medicamentos são administrados. Neste momento, a grande maioria das abordagens terapêuticas tem como alvo o DNA ou RNA, para que a própria proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 seja produzida em quantidades muito menores.

Como bióloga estrutural, a Rachel está interessada em desenvolver formas de visar a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida ao nível da proteína. Para este fim, a sua equipa está a criar degradadores e ferramentas que a visam não com “marretas genéticas”, mas com ataques afinados baseados numa compreensão detalhada da forma e função da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15.

As proteínas PolyQ ajudam a controlar redes de genes

Seguiu-se Joanna Wysocka, que falou sobre as repetições CAG noutras proteínas e como estas se desenvolveram e persistiram ao longo da evolução. São bastante abundantes em fatores de transcrição, proteínas que coordenam os interruptores genéticos de ligar/desligar nas células.

Em genes que não o HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, as repetições CAG podem levar a doenças quando se expandem. Um gene que a Joanna destaca é o FOXP2, que tem mais de 40 repetições CAG no seu código de letras genético regular. Tal como acontece com a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, a repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH. no FOXP2 também codifica um trato polyQ dentro da proteína, uma sequência do aminoácidoaminoácido os elementos essenciais a partir dos quais as proteínas são construídas chamado glutaminaglutamina o aminoácido que é repetido demasiadas vezes no inicio da proteína huntingtina mutante (Q).

Na outra extremidade desta molécula proteica existe uma secção especial onde o ADN se pode ligar, ajudando a proteína a controlar quais os genes que são ligados e desligados. Quando o domínio de ligação ao ADN está desorganizado, a proteína FOXP2 não funciona bem, formando aglomerados. Algumas das suas propriedades podem ser restauradas quando a polyQ é cortada. Isto também é verdade para outras proteínas que regulam quais os genes que são ligados ou desligados.

A forma como estas proteínas que contêm polyQ transitam entre o trabalho no núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) e a permanência nestes aglomerados também é controlada por “decorações” químicas nas proteínas. A adição destas decorações pode “expulsar” proteínas como a FOXP2 do ADN e enviá-las para aglomerados, alterando a forma como funcionam.

Isto pode parecer muito esforço para as células, mas este sistema altamente ajustável é essencial para garantir que os genes são ligados e desligados precisamente quando são necessários. Isto é especialmente importante para organismos complexos como os seres humanos! Estes dados sugerem que as polyQs podem ser importantes para a evolução de espécies com cérebros e sistemas nervosos complicados, como as pessoas, mas a Joanna lembra-nos que esta é apenas uma ideia que ela tem andado a explorar — é um conceito difícil de provar!

A Joanna muda de assunto para nos dizer por que razão isto é importante para a DH. Adicionar domínios de ligação ao ADN a fragmentos de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 com Qs longos pode impedi-los de formar aglomerados tóxicos! No entanto, este efeito de resgate torna-se cada vez mais fraco à medida que o comprimento da Q aumenta.

Rastrear aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15

A última palestra do dia vem de Xin Zhang, que está a investigar como o aglomeramento de proteínas pode causar stresse às células — considerado por muitos como um dos principais motores da DH. Os cientistas têm várias formas de definir diferentes tipos de aglomerados de proteínas, com base na sua aparência, na forma como se dissolvem em detergentes, com quem se dão nas células e o que os rodeia. As proteínas também se comportam de forma diferente em células vivas do que em tubos de ensaio e existem diferentes tipos de ferramentas químicas que podem ser utilizadas para compreender as proteínas aglomeradas em ambos os contextos.

O Xin e a sua equipa desenvolvem ferramentas especializadas utilizando luz e etiquetas químicas para definir melhor o tipo e a forma dos aglomerados de proteínas (agregados). Algumas destas ferramentas permitem que a sua equipa observe as proteínas a formar aglomerados em tempo real e em células vivas, para definir melhor a sua localização e tamanho.

Estas experiências químicas supertécnicas também podem ajudar a definir a forma, a adesividade, o estado químico e outras características dos agregados. O Xin pode então utilizar as suas ferramentas para monitorizar o que acontece quando as células estão sob stresse ou quando são administrados fármacos para dissolver aglomerados de proteínas causadores de doenças.

Estas ferramentas podem ser úteis para os cientistas da DH que estudam o aglomeramento da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 para investigar a proteína e monitorizar os efeitos das intervenções. Embora os detalhes deste trabalho estejam acima da compreensão de muitos dos cientistas da DH na sala (nós incluídos!), estamos encantados por químicos experientes estarem a pensar na DH!

O último dia da HD2026 é amanhã

Isso encerra tudo para a HD2026 hoje. Estaremos de volta amanhã para o último dia desta reunião, relatando atualizações sobre novas fronteiras na investigação da DH, mais informações sobre a proteína HTT1a e muita outra ciência nova e porreira que está a ajudar a alimentar novas ideias para fármacos e futuros ensaios clínicos.

Resumo dos Destaques:

• A expansão somática de CAG continua a ser um foco principal para a investigação da DH, com novos trabalhos sobre o papel dos modificadores de reparação do ADN, incluindo MSH3, ATAD5 e FAN1. Estudos em ratinhos sugerem que visar a MSH3 mais cedo pode ter o maior impacto no abrandamento da expansão e nas alterações a jusante relacionadas com a DH.
• A genética está a revelar impulsionadores adicionais da DH para além da própria expansão CAG. Análises em larga escala dos dados do Enroll-HD estão a ligar a variação genética a sintomas motores, cognitivos e psiquiátricos específicos, enquanto modificadores como TCERG1 e MED15 apontam para mecanismos da doença para além das familiares vias de reparação do ADN.
• Melhores biomarcadores poderiam ajudar os investigadores a saber mais cedo se os fármacos experimentais estão a funcionar. Novas abordagens incluem a medição da atividade de reparação do ADN como um indicador da expansão somática e a combinação de múltiplos biomarcadores do LCRLCR Um fluído transparente produzido pelo cérebro, que envolve e sustenta o cérebro e a medula espinhal, tais como HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, PENK e NfLNfL biomarcador de saúde cerebral, para construir um quadro mais completo da progressão da doença e dos efeitos do tratamento.
• A IA está a tornar-se uma ferramenta cada vez mais poderosa para dar sentido à complexa biologia da DH. Os investigadores estão a utilizar a IA para analisar enormes conjuntos de dados de biomarcadores, identificar assinaturas subtis da doença em células e tecidos, e até desenvolver “microscópios pensantes” que podem analisar experiências e adaptar o que fazem em tempo real.
• Ainda existem questões fundamentais sobre a proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH e novas formas de as abordar. Os investigadores estão a trabalhar para compreender quais as formas de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 que são prejudiciais e devem ser visadas terapeuticamente, enquanto novas ferramentas químicas estão a ser desenvolvidas para degradar precisamente a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e acompanhar a forma como as proteínas polyQ expandidas se formam e se comportam nas células.