A exposição precoce à proteína HD pode causar sintomas ao longo da vida

Quando o gene HD ‘saudável’ funciona como deveria, uma das suas muitas funções é no desenvolvimento de embriões normais. Os investigadores há muito assumem que o gene HD ‘mutante’ herdado por pessoas com HD ainda é capaz de realizar essa função, uma vez que os pacientes com HD se desenvolvem normalmente e não apresentam sinais até mais tarde na vida. Uma nova descoberta surpreendente sugere que talvez tenhamos de repensar essa suposição!

A Caça à Função da Huntingtina

Aqueles que estão familiarizados com a doença de Huntington (HD) sabem que ela é causada por uma mutação no gene que fornece instruções para criar uma proteína um tanto confusamente chamada ‘huntingtina’. Semelhante a um erro de impressão num livro de receitas, uma sequência repetitiva de letras de ADN (C-A-G) no gene da huntingtina fornece um conjunto defeituoso de instruções para criar a proteína huntingtina, alterando, em última análise, a sua função normal e causando sintomas relacionados com HD, como dificuldades com estados emocionais, distúrbios de humor, problemas de raciocínio claro e alterações de movimento.

Da mesma forma que uma grande fábrica depende das contribuições individuais dos seus funcionários, cada um completando pequenas tarefas para que tudo funcione sem problemas, cada proteína no corpo tem um trabalho (ou muitos) para garantir que tudo continue a funcionar de maneira ordenada. Quando surge uma mutação genética – ou há um erro de impressão no livro de receitas e as instruções já não são claras (como ocorre no HD) – geralmente ocorre disfunção porque uma proteína já não funciona tão bem quanto antes, ou porque o ‘erro de impressão’ agora faz com que a proteína faça algo que normalmente não faria antes. Em qualquer dos casos, as proteínas afetadas já não são capazes de completar o(s) seu(s) trabalho(s) corretamente, e isso eventualmente faz com que os sintomas associados à doença surjam ao longo do tempo.

Acontece que a proteína huntingtina saudável tem muitos trabalhos diferentes que se tornam prejudicados de várias formas ao longo do curso do HD. Devido a essa complexidade, ainda não temos uma imagem clara do que exatamente está a correr mal no HD. No entanto, pesquisas realizadas ao longo dos anos deram-nos uma boa noção de muitos processos importantes aos quais a proteína huntingtina está ligada. Notavelmente, pesquisas usando ratos geneticamente modificados sugerem que a proteína huntingtina desempenha um papel muito importante no desenvolvimento embrionário e na formação de um cérebro saudável, uma vez que ratos que tiveram os seus genes de huntingtina ‘eliminados’ – ou alterados para que já não produzam a proteína huntingtina – não se desenvolvem normalmente e, em última análise, não são viáveis para nascer.

Além de sugerir que precisamos da proteína huntingtina saudável para o desenvolvimento normal, estas e outras descobertas relacionadas levaram alguns investigadores a sugerir que as alterações causadas pela proteína huntingtina mutante durante o desenvolvimento podem desempenhar um papel importante nos défices observados mais tarde na vida. Até à data, os investigadores têm dedicado um grande esforço ao estudo de como a huntingtina mutante faz com que os sintomas surjam durante a idade adulta, mas têm-se concentrado muito pouco nos efeitos (possivelmente prejudiciais) que a huntingtina mutante pode ter durante o desenvolvimento.

A questão é: as alterações críticas no desenvolvimento normal do cérebro causadas pela proteína huntingtina mutante levam a uma série de eventos em cascata que causam défices relacionados com HD na vida adulta? Alternativamente, esse processo ocorre em conjunto com os efeitos tóxicos contínuos da huntingtina mutante ao longo da vida? Por outras palavras, a proteína huntingtina mutante causa os problemas que resultam em sintomas de HD antes de os nossos cérebros estarem totalmente desenvolvidos, depois de os nossos cérebros se desenvolverem na idade adulta, ou uma combinação de ambos?

De Ratos e (Mulheres) Homens…

Para abordar se a proteína HD mutante causa algum efeito de desenvolvimento que surge mais tarde na vida, um grupo de investigadores liderado pelo Dr. Mark Mehler no Albert Einstein College of Medicine em Nova Iorque usou um modelo de rato de HD que foi especificamente criado para incluir um interruptor genético de ligar-desligar.

O sistema de interruptor permite que os investigadores coloquem marcadores em ambos os lados de um gene (neste caso, o gene HD) e eliminem o gene de interesse em ratos vivos, injetando um medicamento especial em qualquer ponto durante a vida do animal. Isso significa que os investigadores que estudam ratos com o gene HD cercado por esses marcadores podem permitir que a proteína huntingtina seja produzida por qualquer período de tempo que desejem, depois eliminá-la e ver o que acontece a seguir.

Mehler e os seus colegas aproveitaram essa tecnologia, usando-a para permitir que a proteína huntingtina mutante fosse produzida apenas durante o desenvolvimento e depois silenciando-a para ver se os ratos ainda exibiam sintomas de HD mais tarde na vida. No total, Mehler e a sua equipa examinaram três grupos de ratos: ratos com HD ao longo da sua vida, ratos com HD apenas durante o desenvolvimento e ratos saudáveis.

Curiosamente, os resultados mostraram que os ratos que expressaram a proteína huntingtina mutante apenas durante o seu período de desenvolvimento (mas expressaram apenas a proteína huntingtina saudável depois) exibiram muitos dos mesmos sintomas relacionados com HD observados em ratos que expressaram a proteína huntingtina mutante ao longo da sua vida, embora em menor grau.

Esses sintomas incluíam vulnerabilidade aumentada a toxinas no estriado (a estrutura cerebral mais severamente afetada no HD), défices de movimento e a incapacidade de as células em partes do cérebro conhecidas como córtex cerebral e estriado comunicarem entre si – o que representa um grande problema para o funcionamento cognitivo e motor normal. Além disso, uma vez que silenciar a proteína huntingtina mutante após o desenvolvimento foi capaz de melhorar parcialmente, mas não completamente, os sintomas relacionados com HD durante a idade adulta, as descobertas obtidas por Mehler e os seus colegas sugerem que os défices relacionados com HD são causados tanto pelos efeitos da huntingtina mutante durante o desenvolvimento quanto pelos efeitos tóxicos contínuos da proteína huntingtina mutante ao longo da vida.

O Grande Quadro

Importante, as descobertas obtidas por Mehler e a sua equipa sugerem que os défices relacionados com HD podem ser em parte causados pela presença da proteína huntingtina mutante durante o desenvolvimento – talvez até antes do nascimento. Embora essas descobertas forneçam aos cientistas um conjunto importante de questões a considerar ao realizar novas pesquisas, elas também têm implicações para estudos que atualmente avaliam técnicas de silenciamento genético como uma opção terapêutica em pacientes adultos com HD. Se a exposição à proteína huntingtina mutante durante o desenvolvimento for suficiente para causar o surgimento de sintomas relacionados com HD mais tarde, qual seria o objetivo dos esforços atuais para silenciar o gene na idade adulta?

A verdade é que estudos de silenciamento genético em modelos animais de HD mostraram que reduzir a quantidade de proteína huntingtina mutante produzida em ratos adultos pode tanto melhorar os sintomas relacionados com HD quanto sustentar esses efeitos por um período prolongado – dando-nos muitos motivos para estarmos entusiasmados e otimistas. Embora isso possa parecer em desacordo com as descobertas do grupo de Mehler, a técnica de silenciamento genético usada no seu estudo é vastamente diferente das técnicas de silenciamento que estão a ser testadas como uma opção terapêutica para pacientes com HD. Embora discrepâncias entre sistemas de modelos de HD possam confundir as questões, é o conhecimento adicional que ganhamos de estudos individuais que molda a nossa compreensão da doença. E agora temos mais uma peça do quebra-cabeça apontando para a noção de que a intervenção precoce é provavelmente a melhor estratégia.

Também vale a pena notar que os problemas de desenvolvimento que ocorrem em pacientes humanos com HD tendem a ser muito leves em comparação com o que é comumente observado em modelos de ratos de HD. A maioria dos modelos de ratos de HD depende de mutações extremas de HD, muitas vezes mais severas do que aquelas herdadas por pacientes humanos com HD. Estudos como o Kids-HD, conduzidos por Peg Nopoulos na Universidade de Iowa, tentam identificar os primeiros efeitos de desenvolvimento em crianças em risco de desenvolver HD. Ao identificar sinais e sintomas críticos de HD bem antes dos padrões atuais para diagnóstico, Nopoulos e a sua equipa esperam descobrir novas oportunidades para intervenção ou tratamento o mais cedo possível.

Conclusões

Embora há muito saibamos que a proteína huntingtina desempenha um papel crítico no desenvolvimento embrionário normal e na formação de um cérebro saudável, os resultados obtidos pelo Dr. Mehler e a sua equipa sugerem que as alterações causadas pela proteína huntingtina mutante muito cedo durante o desenvolvimento podem contribuir para sintomas relacionados com HD além do que é causado pela proteína huntingtina mutante apenas durante a vida adulta. Embora isso inicialmente pareça ser um pensamento assustador, os resultados promissores obtidos em ensaios terapêuticos de silenciamento genético em ratos ainda dão muitos motivos para permanecermos otimistas em relação a essas abordagens para o HD. Acima de tudo, os resultados obtidos neste estudo sugerem que os investigadores devem ser cautelosos em relação aos efeitos da proteína huntingtina mutante durante o desenvolvimento e fornecem-lhes um novo conjunto de questões a considerar em futuras pesquisas.

Aprende mais

• A expressão seletiva de huntingtina mutante durante o desenvolvimento recapitula características da doença de Huntington (artigo completo requer pagamento ou subscrição)
• Um link para o estudo Kids-HD na Universidade de Iowa, que visa entender se a mutação HD causa alterações subtis durante o desenvolvimento humano