Conferência de Terapêutica da Doença de Huntington 2026 – Dia 3

Estamos de volta para o terceiro e último dia da conferência de terapêutica da doença de Huntington 2026! A sessão desta manhã foca-se em ciência nova e inovadora, tanto dentro como fora do campo da DH, que está a impulsionar o desenvolvimento terapêutico.

Taekjip Ha – Observar a reparação do ADN e as “bolhas” de CAG uma molécula de cada vez

O primeiro é Taekjip Ha, do Boston Children’s Hospital e da Harvard Medical School. Ele faz um zoom muuuuuito profundo no interior das células para observar moléculas individuais, de modo a conseguir acompanhar o que se passa na expansão somática na DH.

A primeira pergunta que ele faz é a que partes do código de letras do ADN e a que formas as máquinas de reparação do ADN se ligam, e o que é que elas procuram corrigir. Estas máquinas de reparação estão a tentar ajudar, mas, em vez disso, podem causar a expansão da repetição CAG.

O nosso ADN deve alinhar-se como um fecho de correr, mas quando a repetição CAG se expande, pode formar uma “bolha”. O Taekjip (TJ) criou uma coleção de bolhas de CAG de diferentes tamanhos para estudar quais as proteínas que se ligam a elas.

O TJ utiliza etiquetas de luz especializadas para seguir máquinas moleculares individuais. Ele consegue ver como elas se movem ao longo de diferentes tipos de ADN e onde param para fazer reparações. Isto permite que o seu laboratório compare a eficácia de diferentes máquinas em diferentes trabalhos de reparação nas células.

A equipa do Taekjip também analisa a forma como estas máquinas podem dobrar ou contorcer o ADN. Eles perguntam como é que essa curvatura pode ser alterada com bolhas de ADN CAG de diferentes formas e tamanhos, e quando é que diferentes máquinas de reparação trabalham para as corrigir.

Sabemos que pequenas alterações nos genes que codificam estas máquinas de dobragem do ADN podem influenciar o momento em que as pessoas começam a apresentar sintomas de DH. Estes detalhes minuciosos dão-nos uma melhor compreensão de por que razão diferenças subtis na dobragem do ADN podem influenciar o início da doença.

Agora o TJ está a mostrar-nos alguns vídeos fixes do ADN dobrado a “dançar”. Embora pensemos frequentemente nestas moléculas como estáticas, elas estão na verdade em movimento constante, e o movimento do ADN pode ter impacto na forma como é reparado.

As bolhas também não ficam paradas; podem mover-se ao longo da cadeia de ADN. O TJ e a sua equipa também estão a modelar isto para obterem uma imagem completa de como a reparação é realizada ao nível molecular.

A equipa do TJ também inventou uma nova forma de “pintar” diferentes partes do material genético no núcleo. Isto permite aos investigadores ver quão próximos ou afastados podem estar códigos de ADN específicos. Esta tecnologia poderia ser utilizada para seguir as bolhas de ADN e compreender melhor o seu papel na DH.

O TJ descreve também uma nova tecnologia que é uma forma melhor de ler a sequência de ADN em torno da repetição CAG no gene da huntingtina. Essas repetições CAG podem ser difíceis de medir!

Muitos dos métodos atuais para medir o número de repetições CAG fornecem apenas uma estimativa, mas o método do TJ pode dar uma leitura muito mais precisa. Ainda é cedo para esta tecnologia, mas estas ferramentas podem ser super úteis para compreender melhor a expansão somática com mais detalhe.

Alice Stanton – Construir mini-cérebros vascularizados para modelar a DH

Na próxima palestra, Alice Stanton, de Harvard/MGH, falará sobre a modelação do cérebro humano numa placa de laboratório – uma forma de simular um órgão inteiro através do crescimento de camadas complexas de células numa placa. Esta é uma forma de estudar a DH de uma maneira que se assemelha mais à condição humana.

A Alice começa por nos lembrar que grande parte do cérebro não são, na verdade, neurónios – existem células de suporte, vasos sanguíneos e outros tipos de células que são igualmente importantes para um cérebro funcional e saudável.

A Alice especializa-se na criação de tecidos de engenharia que formam formas 3D e tentam imitar órgãos da vida real no corpo. Estes são chamados organoides ou mini-cérebros e podem ser úteis para estudar doenças cerebrais e como os tratamentos podem ajudar.

Uma vantagem que o sistema da Alice tem, e que muitos outros modelos de “mini-cérebro” não têm, é uma rede de vasos sanguíneos (vasculatura), imitando melhor as condições do corpo humano. Isto requer engenharia especializada no laboratório para que diferentes tipos de células se possam montar e formar estruturas biológicas.

A equipa da Alice começa com células estaminais, induz-nas a tornarem-se em muitos tipos de células diferentes e, em seguida, junta-as num suporte especial que imita o que acontece no cérebro, incluindo camadas de células que se assemelham a uma barreira hematoencefálica.

Para verificar se estes aglomerados de células 3D imitam realmente o cérebro humano, a Alice e a sua equipa visualizam todos os diferentes tipos de células em mapas em forma de globo para ver exatamente onde estão todos na estrutura e quão bem estão todos a trabalhar em conjunto.

Eles podem testar quão bem ligados estão os neurónios, adicionando diferentes moléculas de sinalização e medindo a eficiência com que os sinais elétricos e químicos são transmitidos através dos mini-cérebros.

As células gliais são um tipo importante de célula não neuronal que suporta uma boa resposta imunitária para um cérebro saudável. Elas parecem estar a fazer o seu trabalho nos mini-cérebros da Alice, por isso ela pensa que este sistema pode ser útil para estudar doenças como a DH, onde a glia desempenha um papel importante quando o cérebro começa a adoecer.

Também verificaram a formação de vasos sanguíneos nestes mini-cérebros, comparando-os com vasos sanguíneos em cérebros humanos reais de tamanho normal. A forma, a estrutura e a organização parecem muito semelhantes, reforçando que estes mini-cérebros podem ser uma ferramenta útil para estudar a DH numa placa de laboratório.

A inclusão de vasos sanguíneos como parte das abordagens de modelação cerebral em laboratório é particularmente importante para compreender como diferentes tipos de moléculas, incluindo fármacos, podem passar da corrente sanguínea para diferentes partes do cérebro.

Como os mini-cérebros são formados a partir de células estaminais, a equipa da Alice pode desenhá-los utilizando células estaminais de pessoas com diferentes doenças cerebrais. Ela mostra exemplos de modelos de diferentes tipos de demência e explica como cada sistema de mini-cérebro imita características de cada doença.

Tem sido um desafio para os investigadores da DH recapitular características semelhantes às do cérebro numa placa, especialmente a vasculatura, de uma forma que seja eficiente em termos de recursos, por isso há algum entusiasmo por termos uma ferramenta mais apurada ao nosso dispor.

Vincent Dion – Utilizar nickases CRISPR para encolher repetições CAG expandidas

O nosso próximo orador é Alvaro Murillo Bartolome, apresentando o trabalho do laboratório de Vincent Dion na Universidade de Cardiff. Eles estão a tentar perceber se conseguem corrigir geneticamente a repetição CAG que causa a DH, utilizando um sistema baseado em CRISPR.

A sua abordagem utiliza uma molécula que causa pequenos cortes (nicks) numa das cadeias do ADN na repetição CAG. Em teoria, isto fará com que o ADN se contraia, porque o ADN, tal como o esparguete, não quer estar partido.

Mexer no ADN desta forma acarreta muitos riscos – potencialmente expandir as repetições, introduzir erros noutros locais ou outros efeitos secundários. Temos de ter a certeza absoluta de que o CRISPR e outras ferramentas de edição de ADN não estão a piorar as coisas, por isso cada experiência deve ser cuidadosamente controlada.

Para reforçar este ponto, o Alvaro mostrou (muitos!) artigos de outros grupos onde a evidência experimental revelou preocupações de segurança. Essas abordagens causavam cortes em ambas as cadeias do ADN, enquanto a abordagem deles visa apenas uma cadeia.

Em células cerebrais criadas a partir de células estaminais, os dados do Alvaro sugerem que o seu composto é de facto capaz de causar contrações da repetição CAG. Potencial excitante! Mas a verdadeira magia viria de saber se conseguem induzir estas contrações em animais. Por isso, passaram para ratinhos que modelam a DH.

Eles administraram a sua molécula de corte de ADN nos cérebros destes ratinhos com DH utilizando um vírus inofensivo. Normalmente, esperaríamos ver a repetição CAG aumentar com o tempo à medida que os ratinhos envelhecem. E é exatamente isso que veem nos ratinhos que não receberam o fármaco.

Nos animais tratados com o seu composto (chamado nickase), ainda veem algumas expansões, mas também veem contrações para números de CAG que não causam doença. Potencial excitante! Mas vale a pena realçar que ainda houve algumas expansões.

Essa experiência foi feita onde o fármaco nickase foi administrado antes de os ratinhos com DH apresentarem sintomas. Em seguida, adicionaram a sua nickase depois de os animais estarem sintomáticos. Neste caso, ainda houve algumas expansões e algumas contrações.

Também analisaram como o fármaco afetava aspetos moleculares da DH em ratinhos. No estriado, a região do cérebro mais afetada pela DH, o número de aglomerados de proteína HTT diminuiu drasticamente nos animais tratados com a sua molécula de corte de ADN.

Sabemos que a DH afeta o “transcriptoma”, a biblioteca inteira de mensagens de ARN feitas dentro de um organismo, essencialmente quais os genes que são ligados e desligados. Na DH, este equilíbrio torna-se cada vez mais perturbado ao longo do tempo. Os animais tratados com o seu fármaco de corte de ADN tiveram menos mensagens genéticas perturbadas.

Passaram depois para experiências de comportamento: ver se o seu fármaco de corte de ADN conseguia melhorar os problemas de coordenação em ratinhos que modelam a DH. Os ratinhos tratados com a nickase tiveram um desempenho mais semelhante ao dos animais sem o gene da DH, sugerindo que tem potencial para melhorias comportamentais.

O Alvaro observou um grande desafio para levar esta tecnologia para os humanos: exigiria a adição de 2 vírus separados, em vez do único que conseguiram utilizar nos estudos com animais. A preocupação é que quantidades aumentadas de vírus, mesmo os inofensivos, possam induzir uma resposta imunitária.

Para superar esta potencial preocupação de segurança, eles vão testar uma abordagem de 2 vírus em modelos animais. A sala está em alvoroço com esta via terapêutica promissora, e podes ter a certeza de que uma sala cheia de 450 investigadores de DH aceitará o desafio!

Gregory L. Verdine – Tornar o “não medicável” medicável aprendendo com a natureza

Após uma rápida pausa para o café, o nosso próximo orador é Gregory Verdine, de Harvard. Ele espera abrir-nos os olhos para uma nova via de descoberta de fármacos. Um objetivo ambicioso!

Ele começa por definir onde se localizam os alvos dos fármacos – dentro ou fora da célula. Os alvos fora da célula são os mais “medicáveis”, mas constituem apenas cerca de 10% dos alvos, enquanto 90% do que queremos atingir existe dentro da célula. Em grande parte, estes alvos têm sido considerados “não medicáveis”.

O Gregory pergunta: como podemos medicar o não medicável? Ele observa que muitas das inovações farmacêuticas mais bem-sucedidas imitaram coisas que evoluíram naturalmente, como anticorpos e vírus. Estes fármacos de sucesso foram alvo de engenharia reversa a partir da natureza e, depois, de engenharia direta para tratar doenças.

Para responder a esta pergunta, o Gregory olhou para o que é feito na natureza. Dentro da célula, existem proteínas que atravessam a membrana celular. Curiosamente, todas têm a mesma forma – uma coisa com aspeto de espiral chamada hélice alfa.

Para criar as suas próprias hélices alfa, o Gregory “agrafou” molecularmente pequenos pedaços de material genético. Como prova de conceito (para mostrar que esta abordagem poderia funcionar), ele atacou primeiro um gene que regula vários tipos de cancros.

Até agora, um candidato principal descoberto desta forma está a ter “respostas clínicas extraordinárias”. Acabou de receber aprovação por via rápida para uma vasta gama de cancros impulsionados por um gene específico. Isto poderá ser disponibilizado pela FDA já em 2027 – encorajador!

O Gregory está a entrar em detalhes profundos sobre uma classe específica de moléculas consideradas não medicáveis porque são todas muito planas. Olhando para a natureza, ainda existem compostos que se ligam a estas moléculas ultra-planas. E o Gregory está a desvendar tudo isso.

As moléculas biológicas podem ser “não medicáveis” por diferentes razões, como a “planura”, a dificuldade de ligação de duas moléculas ou a energia. O grupo do Gregory superou muitos destes desafios recorrendo à natureza.

O Gregory está até a fazer experiências entre espécies na sua função na empresa LifeMine, onde estão a descodificar a genética de fungos para encontrar avanços para alvos “não medicáveis”.

Agora ele está a passar para a parte boa – a doença de Huntington! Quando adicionamos ASOs (um tipo de fármaco genético) às células, eles ligam-se a uma mensagem de ARN e são reconhecidos por um conjunto de moléculas, levando, em última análise, à redução dos níveis da proteína HTT.

O Gregory está interessado nas múltiplas interações do pacote ASO e na forma como este se liga ao nível molecular em detalhes intrincados, para melhorar o design do fármaco.

As suas abordagens têm o potencial de controlar qual o gene HTT que estes ASOs visam – como apenas a cópia expandida da HTT. Ele está a dar alguns detalhes sobre o ensaio da Wave Life Science, que está a utilizar esta abordagem para reduzir apenas a cópia expandida da HTT.

Para resumir, o Gregory diz que tudo isto é possível através da engenharia reversa do que já foi feito pela natureza.

Aseem Z. Ansari – Pequenas moléculas que visam repetições de ADN causadoras de doenças

O nosso orador agora é Aseem Ansari, do St. Jude Children’s Research Hospital, partilhando o seu trabalho sobre como visar as expansões de repetições. Ele também recorre à natureza para descobrir melhores formas de desenvolver fármacos para doenças.

A maioria dos tratamentos atuais para doenças é desenhada para visar moléculas de proteínas e alterar a forma como funcionam. O Aseem está interessado, em vez disso, em direcionar fármacos para o material genético (ADN e ARN).

Normalmente, os cientistas desenham fármacos que visam o material genético utilizando OUTROS pedaços de material genético feitos pelo homem, como os ASOs. Isto é eficaz, mas é uma verdadeira dor de cabeça para a administração onde é necessário, especialmente dentro do cérebro, pelo que estes fármacos são frequentemente administrados por punção lombar ou outros procedimentos invasivos.

Em vez disso, os fármacos de pequenas moléculas são uma abordagem atrativa. Sendo pequenos, conseguem deslocar-se pelo corpo para onde precisam de atuar com muito mais facilidade e podem ser administrados às pessoas como comprimidos ou outros formatos mais acessíveis.

O Aseem está a trabalhar para criar fármacos de pequenas moléculas para doenças de repetição como a DH. A sua equipa tem estado a estudar outra doença de repetição chamada Ataxia de Friedreich, que acontece devido a um alongamento das repetições GAA.

Eles esperam criar pequenas moléculas que se liguem ao material e à maquinaria genética para alterar quais os genes que são ligados ou desligados. Os seus fármacos são, na verdade, duas moléculas unidas para que possam desempenhar 2 funções – deslocar-se para o local certo e trazer uma proteína chamada BRD4, que regula os interruptores genéticos de ligar/desligar.

As moléculas do Aseem conseguem deslocar-se para estruturas líquidas (gotículas) nas células onde ocorre a regulação genética, o que é uma boa notícia. Cada metade da molécula de 2 partes não consegue fazer isto sozinha, mas juntas conseguem chegar ao local certo, levar a BRD4 consigo e começar a trabalhar.

Eles testaram o seu fármaco em diferentes tipos de células numa placa, incluindo células de pessoas com Ataxia de Friedreich. O fármaco parece estar a funcionar como esperado e a alterar a expressão genética. Agora estão interessados em aplicar esta tecnologia e abordagem para visar outras doenças de repetição.

Estão a trabalhar no sentido de visar as repetições CTG numa doença chamada distrofia de Fuchs, que afeta os olhos das pessoas. Em diferentes sistemas de modelos laboratoriais, as suas moléculas são capazes de alterar a forma como os genes são ligados ou desligados e ajudar a tratar características desta doença.

A cadeia de ADN oposta a um trecho de repetição CTG contém, na verdade, uma repetição CAG. O Aseem está interessado em ver se a sua plataforma pode ser utilizada para visar os CAGs no gene HTT, especificamente a HTT expandida que tem o trecho de CAG mais longo.

Beatriz Osuna – Trans-splicing de ARN para reparar a mensagem da HTT

A última palestra antes da pausa para o almoço é de Beatriz Osuna, da Tacit Therapeutics. Esta empresa construiu uma tecnologia de edição de ARN e aplicou-a recentemente à DH. Eles acham que esta poderia ser uma forma fixe de “corrigir” a sequência expandida de CAG no gene HTT em pessoas com DH.

A sua tecnologia de ARN é embalada num vírus inofensivo e altera a forma como o ARN é processado por um tipo de maquinaria celular chamada splicing. Eles utilizam uma plataforma baseada em IA para rastrear um enorme número de moléculas para descobrir qual o ARN que pode ser melhor para uma determinada aplicação ou doença.

No caso da DH, eles procuram ARNs que funcionem para “editar” a molécula da mensagem de ARN da HTT, para reduzir o número de CAG, que pode então ser utilizada para fabricar a proteína HTT regular sem uma expansão tão grande.

De dezenas de milhares de ARNs possíveis, a equipa da Tacit reduziu os potenciais candidatos a fármacos em experiências celulares a um grupo mais pequeno de apenas três, que passaram a testar em modelos de ratinhos com DH.

Eles avaliaram quão bem estas moléculas alteraram o número de repetições CAG tanto em células como em ratinhos, utilizando leituras genéticas personalizadas no laboratório. Um dos seus designs moleculares mostrou uma boa edição, reduzindo os CAGs.

Eles analisaram todos os cérebros dos ratinhos que trataram e, crucialmente, viram bons níveis de reparação de ARN no estriado, uma parte profunda do cérebro que é uma das regiões mais afetadas na DH.

Não só viram que as mensagens de ARN foram reparadas para conter menos CAGs, como também viram que a proteína HTT fabricada a partir destes modelos de mensagens foi reparada, com base numa decoração molecular especial adicionada durante o processo de reparação.

O fármaco parece ser seguro e não estar a prejudicar os cérebros dos ratinhos. Também não altera drasticamente quais os genes que são ligados ou desligados, o que a Tacit considera ser um bom sinal de que o design da sua molécula principal tem efeitos fora do alvo limitados.

No entanto, houve alguns efeitos fora do alvo (quando um fármaco altera outras vias biológicas), particularmente em torno da forma como outras moléculas de mensagens de ARN são processadas. A Tacit não está muito preocupada com isto, pois são menores e não se pensa que alterem a forma como as proteínas são fabricadas, pelo que se prevê que sejam seguros.

A Tacit está ocupada no laboratório a testar as suas moléculas em diferentes modelos de DH, bem como a realizar estudos mais robustos para avaliar quão bem estas potenciais moléculas de fármacos são toleradas e processadas. Vamos ficar atentos a futuras atualizações!

É tudo por esta manhã. Vamos almoçar e refrescar-nos antes de voltarmos com atualizações sobre a sessão final de palestras desta tarde. Fica atento.

Jim Gusella – Novas perspetivas a partir de modificadores genéticos do início da DH

A sessão da tarde (final) de hoje focar-se-á na genética humana e em biomarcadores. Os oradores falarão sobre a genética por trás do início dos sintomas e coisas que podemos medir para acompanhar a DH e compreender se os fármacos estão a funcionar.

O nosso primeiro orador é Jim Gusella, da Harvard Medical School/MGH. Ele desempenhou um papel fundamental na descoberta do gene da DH e observa que nada deste trabalho seria possível sem as muitas pessoas de famílias com DH que doaram sangue e tecido cerebral.

O Jim lembra-nos os estudos de associação de genoma completo (GWAS) que ajudaram a identificar pequenas alterações genéticas que podem acelerar ou atrasar o início dos sintomas da DH. Cerca de metade desses genes estão relacionados com a reparação do ADN e a outra metade tem funções totalmente diferentes.

Os estudos GWAS e outras descobertas relacionadas com o comprimento da repetição CAG e a forma como esta pode impulsionar a doença levaram às teorias atuais sobre como a instabilidade somática desempenha um papel na DH. Essas descobertas levaram diretamente a ideias que estão a avançar hoje para ensaios clínicos.

Ouvimos ontem que 150 CAGs podem ser um limiar para a perda de neurónios na DH, mas o Jim defende que a perda de função dentro dos circuitos, antes da perda de células, também é muito importante de estudar e abordar com terapêuticas.

Ele observa que muitos dos modificadores genéticos descobertos pelo seu grupo e por outros poderiam ter efeitos na taxa de expansão da repetição CAG, no limiar de toxicidade, nos danos que ocorrem dentro das células ou nos danos que ocorrem dentro dos circuitos quando as células estão doentes ou perdidas.

Ele está a partilhar várias vinhetas do seu laboratório – histórias experimentais que ele espera que levem a respostas em torno de questões no campo da DH.

Uma pergunta que o Jim quer fazer é sobre o momento dos modificadores genéticos. Quando analisamos humanos e tecidos humanos, estamos a olhar para um instantâneo de um período de tempo da trajetória da DH de uma pessoa. Pode ser particularmente difícil comparar estatisticamente pessoas que têm idades e fases da DH diferentes.

O laboratório do Jim desenvolveu estatísticas inovadoras que ajudam a tirar o máximo partido dos dados humanos que temos, alinhando grupos e idades de uma forma que permite identificar novos modificadores genéticos que são mais relevantes em fases mais precoces ou mais tardias da doença, ou dentro de populações específicas de células cerebrais.

Uma segunda pergunta que o seu laboratório está a fazer é como pequenas variações dentro do próprio gene da huntingtina podem alterar a idade em que os sintomas da DH começam. Aplicando as suas análises avançadas, eles encontram mutações genéticas raras que impulsionam alterações em sintomas específicos, como no movimento ou no pensamento.

Com base numa riqueza de dados genéticos humanos, eles conseguem identificar subpopulações de pessoas com DH (por exemplo, pessoas de ascendência europeia) que têm modificadores específicos que impulsionam alterações motoras ou no processamento cognitivo. Muito fixe para o desenvolvimento de fármacos que procuram visar aspetos específicos da DH.

Uma terceira pergunta que o laboratório do Jim está a fazer é se um modificador genético pode afetar outro. Combinações de duas pequenas alterações genéticas podem ter efeitos multiplicados na idade em que os sintomas ocorrem, ou consequências completamente diferentes de cada pequena alteração isolada.

O Jim fala sobre a necessidade de trabalhar as combinações de vários modificadores, uma vez que os investigadores não conseguem inferir a função das combinações com base no que cada um faz isoladamente. Um belo quebra-cabeças para desvendar!

Outra pergunta que ele pode fazer é se conseguimos identificar novos modificadores genéticos em pessoas que TÊM um modificador que se espera que altere a sua idade de início, mas que não o faz. Olhar para os “outliers” – pessoas que não se encaixam nas curvas estatísticas como esperado – pode revelar novas vias potenciais e alvos para fármacos.

Por exemplo, sabemos que mutações num gene chamado PMS1 costumam causar um início muito mais precoce da DH – mas nem sempre. Nesses indivíduos, podem ser aplicados mais métodos estatísticos para compreender porquê e rastrear isto até genes adicionais para explorar – um deles (BRCA2) também aparece no cancro da mama!

O Jim enfatiza que muitos destes dados são muito novos e precisam de ser aprofundados. Adoramos quando os cientistas partilham trabalhos em curso para que outros possam intervir e fazer mais experiências e modelação para confirmar!

Qingqin Serena Li & Sahar Gelfman – Mineração de dados de genoma completo para pistas de reparação de ADN

A seguir, uma dose dupla: Qingqin Serena Li da CHDI e Sahar Gelfman do Regeneron Genetics Center falarão sobre a análise de sequenciação do genoma completo – ler todas as letras dentro do código de ADN – incluindo as alterações genéticas nos genes de reparação do ADN.

A CHDI gere o estudo global Enroll-HD que acompanha pessoas com DH ao longo do tempo e também recolhe amostras de sangue e líquido cefalorraquidiano (no sub-estudo HDClarity).

Estes estudos valiosos recolheram uma enorme quantidade de dados que permite agora a cientistas de todo o mundo comparar de perto informações genéticas detalhadas com informações clínicas detalhadas.

Os investigadores podem agora fazer perguntas sobre como “marcos” muito específicos, como atingir um determinado nível de compromisso motor ou sintomas cognitivos, estão relacionados com alterações genéticas específicas.

O Regeneron Genetics Center tem trabalhado na confirmação de dados GWAS e no mergulho ainda mais profundo. Em particular, analisam dados de variações genéticas muito raras – aquelas que ocorrem apenas numa pequena percentagem da população – para compreender o seu efeito na idade em que os sintomas da DH aparecem.

Historicamente, isto tem sido difícil de fazer, especialmente numa doença que já é rara, mas uma combinação de estatística, poder de computação, pistas de estudos anteriores de DH e uma riqueza de participantes de DH dispostos pode permitir-lhes analisar como alterações genéticas específicas são suscetíveis de influenciar fases mais precoces e mais tardias da DH.

Estão também a estudar “exossomas”, que podes imaginar como bolhas que transportam informação genética. Estes são criados e libertados por diferentes tipos de células e estão a ser cada vez mais explorados como potenciais biomarcadores.

A conclusão destas estatísticas e genética complexas é que temos ferramentas cada vez mais poderosas que permitem aos cientistas de DH mergulhar mais fundo na relação entre genes e sintomas observados na clínica.

Estas palestras foram também um lembrete importante das contribuições que a comunidade da DH faz para o avanço da investigação da DH. Sem as famílias com DH a contribuir para os estudos GWAS e ensaios como o Enroll-HD e o HD-Clarity, o que sabemos das últimas palestras não teria sido possível. OBRIGADO!

Evan Eichler – Variação estrutural e risco genético oculto

A próxima palestra é de Evan Eichler, da Universidade de Washington. Ele não é um investigador de DH, mas estuda a variação estrutural nos genes – grandes alterações como deleções e substituições de muitas letras – por oposição às alterações de uma única letra a que outros oradores se têm referido.

Estas grandes alterações (com mais de 50 letras) são muito raras. O Evan salienta que muitas das tecnologias que os investigadores de DH utilizam para captar alterações de uma letra perdem as realmente grandes. Boas notícias, no entanto – foram desenvolvidas melhores tecnologias de sequenciação para fazer um melhor trabalho neste campo.

O laboratório do Evan desempenhou um papel no preenchimento das lacunas no projeto de longa data do genoma humano. Estamos agora num ponto em que, se tiveres tempo e recursos suficientes, consegues analisar 99,9% do genoma – e isto continua a crescer.

O seu grupo descobriu recentemente uma mutação de repetição do tripleto CGG que causa uma doença rara chamada síndrome de Baratela Scott. Este é apenas um exemplo de como a sua tecnologia pode ser aplicada para fazer análises individualizadas de genomas humanos com o objetivo de diagnósticos ultra-raros.

Eles também analisam a história evolutiva utilizando material genético de primatas não humanos, como gorilas, gibões e macacos. O seu objetivo geral é utilizar material genético animal e humano diversificado para compreender melhor a riqueza da variação humana e como esta impulsiona a doença.

Eles podem utilizar esta riqueza de dados para fazer zoom out e olhar para variantes estruturais (grandes alterações genéticas) e como estas diferem por geografia e origem racial. Uma enorme percentagem de alterações genéticas são grandes, como deleções e expansões (como vemos na DH).

Ele consegue utilizar dados de sequenciação detalhados para trabalhar no sentido inverso e identificar repetições genéticas que representam fatores de risco para doenças comuns como a insuficiência cardíaca, que podem depois oferecer explicações biológicas e novos alvos terapêuticos.

Uma fonte dos seus dados é um programa de investigação sediado nos EUA chamado All of Us, que tentou recrutar um grupo extremamente diversificado de americanos para investigação inclusiva de genética e registos médicos. Os investigadores procuraram diversidade em grupos raciais, socioeconómicos, geográficos e de doenças raras.

As análises do Evan revelaram que existem algumas pessoas que têm repetições CAG com comprimento de DH (mais de 40), mas não têm sintomas nem antecedentes familiares de DH. Pode ser interessante estudar por que razão estas pessoas são tão resilientes aos sintomas!

Ele também pode utilizar estes novos métodos de sequenciação do genoma para descobrir novos tipos de repetições de tripletos e para inferir novas variantes estruturais – grandes alterações genéticas anteriormente desconhecidas – que poderiam estar a causar doenças raras ou comuns em populações específicas.

Tudo isto é possível porque os novos métodos de sequenciação genética conseguem detetar coisas que anteriormente passavam despercebidas!

Paolo Beuzer – Um ensaio para acompanhar a expansão somática em células vivas

A seguir temos Paolo Beuzer, da CHDI. Ele vai partilhar o trabalho que tem vindo a desenvolver com vários colaboradores num novo ensaio que pode ajudar no estudo da expansão somática na DH.

Embora a expansão somática tenha sido um tema quente na investigação da DH, o Paolo salienta que existem alguns estrangulamentos no avanço desta descoberta para o desenvolvimento de fármacos.

Grande parte da nossa compreensão da expansão somática provém de amostras de cérebro pós-morte. Mas não podemos colher amostras de cérebro num ensaio clínico para testar se um fármaco consegue alterar a expansão somática! Precisamos de formas de monitorizar a instabilidade somática em seres vivos, idealmente de forma não muito invasiva.

Os erros de emparelhamento, as bolhas no ADN que ocorrem frequentemente com CAGs expandidos, são reparados com novas letras de ADN para preencher as lacunas que criam. O Paolo sugere que podemos inferir a expansão somática procurando este ADN recém-sintetizado na célula.

Numa experiência de prova de conceito, os cientistas fornecem um tipo especial de letra de ADN aos neurónios, chamado EdU (pronuncia-se E-D-U), que conseguem medir à medida que é utilizado para preencher estas lacunas nas bolhas de expansão no gene HTT.

Esta experiência foi um sucesso! Conseguiram ver o EdU, mas apenas no gene HTT de células que modelam a DH, e não em células saudáveis. O sinal tornou-se mais óbvio nos modelos de células de DH com números de CAG cada vez mais longos.

Também analisaram onde mais o EdU era adicionado ao genoma durante a reparação. Encontraram um bom sinal em pontos críticos de reparação, sugerindo que esta nova abordagem estava a funcionar bem. O Paolo e a sua equipa estão agora confiantes de que conseguem ver onde a reparação está a ocorrer e, portanto, inferir onde a expansão aconteceu.

Em seguida, analisaram como este sinal de EdU poderia mudar se diferentes componentes da maquinaria de reparação do ADN fossem bloqueados, como MSH2, MSH3, MSH6 e PMS1 (todos conhecidos por afetar a idade de início dos sintomas da DH). O sinal de reparação do gene HTT foi afetado pelo bloqueio destes genes, mas os outros pontos críticos de reparação não foram afetados.

Esta é uma nova forma interessante de medir a reparação de danos no ADN. Uma conclusão é que existem muito mais eventos de reparação bem-sucedidos do que eventos em que a reparação corre mal e alonga as repetições CAG. É bom saber que a biologia funciona a maior parte do tempo!

Também trabalharam em parceria com o laboratório de Veronica Brito, que deu uma palestra no início desta conferência. Este sistema também funcionou nos modelos do laboratório dela – conseguiram ver a reparação em algumas células sanguíneas. Isto sugere que amostras de sangue de pessoas com DH poderiam ser utilizadas para acompanhar a expansão somática.

Claudia Langenberg – Multi-ómica e IA para saúde de precisão na DH

A próxima palestra é de Claudia Landenberg, que tem cargos tanto em Londres como em Berlim. O seu trabalho utiliza dados em larga escala, tanto ao nível molecular como clínico, para compreender os efeitos da genética nas células e órgãos em diferentes doenças.

A Claudia reforça o facto de que novas ferramentas nos estão a permitir ligar a genética com medidas de saúde humana e sintomas em larga escala e como nunca antes. Isto pode ajudar-nos a diagnosticar doenças e a prever o seu curso.

A ciência nos últimos ~10 anos tem estado na sua fase de “big data”, a que a ciência chama “ómica”. Temos toneladas de dados que cientistas inteligentes como a Claudia estão a analisar com ferramentas informáticas fixes para procurar tendências e padrões que possam ser utilizados para compreender melhor as doenças e, talvez, desenvolver novos fármacos.

Uma das maiores e melhores bases de dados para estudar a ligação gene-saúde é o Biobank do Reino Unido. Grandes empresas farmacêuticas e cientistas académicos têm estado a analisar dados para tentar encontrar ligações. O problema é que a biologia é extremamente complexa, pelo que as tendências não são facilmente encontradas.

A Claudia mostra-nos um conjunto de dados enorme onde a maioria das doenças não tem sinais nas suas assinaturas proteicas que acompanhem a doença de forma robusta – isto é dececionante, mas existem outros conjuntos de dados a considerar.

Em vez de considerarem as proteínas isoladamente, estão a olhar para todo o tipo de leituras – genética, proteómica e outros dados, tudo em combinação. Isto chama-se uma abordagem multi-ómica. Utilizando ferramentas de IA, conseguem extrair tendências e padrões demasiado complicados para detetar com abordagens estatísticas regulares.

A Claudia e a sua equipa de elite aplicaram a sua análise para ver quão bem conseguem prever diferentes doenças baseando-se apenas em assinaturas de dados. Tiveram sucesso com o mieloma múltiplo, um tipo de cancro do sangue, e estão a expandir a sua abordagem a outras doenças, incluindo a DH.

Este tipo de análise só é possível graças às dezenas de milhares de pessoas que participam nos esforços de recolha de dados. No entanto, estas bases de dados são dominadas por pessoas de ascendência europeia, o que significa que estas tendências podem não se confirmar em pessoas de outras origens.

Para superar este desafio, existem esforços em curso para diversificar estas bases de dados com a participação de pessoas de todo o mundo. Esperemos que isto signifique que, daqui para a frente, a investigação sobre a ligação entre genes e saúde possa ser mais inclusiva.

A Claudia aplicou uma abordagem de baixo para cima para ligar observações sintomáticas muito raras a novas causas genéticas. Também está a aplicar meta-análises que combinam resultados de múltiplos estudos para uma recolha ainda mais rica de “big data”.

E assim termina a reunião! Como sempre, estamos impressionados com a novidade e a diversidade de ideias que nos aproximam de tratamentos para a DH. Seguir-se-ão artigos de resumo, por isso fica atento!