Cortar com perigo: uma nova forma de pensar sobre a proteína nociva da doença de Huntington
Investigadores descobrem uma nova forma de como os fragmentos nocivos da proteína huntingtina são produzidos nos neurónios.
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Os investigadores estão a trabalhar arduamente para descobrir exatamente como o gene expandido da doença de Huntington causa danos. Um trabalho recente de um grupo do Reino Unido descobriu mais uma pista para ajudar a resolver o mistério. Parece que o processamento defeituoso da ‘receita’ da huntingtina produz um fragmento curto e nocivo da proteína huntingtina.
O livro de receitas, a receita e a tarte de cereja
A doença de Huntington é causada por uma expansão indesejada do gene da huntingtina. Mas os genes são feitos de ADN, e é a proteína huntingtina expandida que causa o problema. Como passamos do ADN à proteína? Através de uma molécula mensageira intermediária chamada ARN.
Pode ajudar imaginar uma avó excessivamente zelosa que guarda o seu livro de receitas num cofre para que não seja danificado na cozinha. Quem quiser fazer a sua famosa tarte de cereja tem de ir ao cofre, fazer uma fotocópia da receita e ir para a cozinha para juntar os ingredientes.
Da mesma forma, as nossas células protegem o nosso ADN no núcleo celular. As cópias de ARN dos genes são feitas no núcleo e transportadas para fora, onde são “traduzidas” em proteína. As mensagens de ARN funcionam como receitas que dizem à célula exatamente que ingredientes usar para fazer a proteína.
No caso de um gene huntingtina expandido, a cópia de ARN da receita também é expandida. A proteína final tem demasiados “ingredientes” e não é formada corretamente. Embora saibamos que esta expansão causa a doença de Huntington, ainda não se compreende exatamente como a proteína expandida causa problemas nos neurónios.
O longo e o curto da questão
O gene da huntingtina é muito longo – um dos genes mais longos que temos – e armazena a receita para uma proteína muito grande. Mas a região expandida anormal está logo no início do gene: a primeira linha da receita, por assim dizer.
Uma coisa que os investigadores notaram é que as células cerebrais dos doentes com DH e dos modelos de ratinho contêm versões muito curtas da proteína huntingtina – apenas os primeiros cinco por cento ou algo assim.
Então, como é que estes fragmentos surgem? Até agora, entendia-se que proteínas especiais de ‘corte’ fatiavam a proteína huntingtina, fragmentos de huntingtina.
No entanto, os fragmentos que contêm a expansão anormal são prejudiciais para as células cerebrais. Os investigadores liderados pela Prof. Gill Bates do King’s College London sugeriram que há outra forma possível de estes fragmentos surgirem, e ocorre na fase em que a cópia de ARN da receita é feita.
A sala de montagem
Lembra-te que os genes são feitos de ADN, que é copiado em ARN, que é então traduzido em proteína. Simples, certo? Mas, como na maioria das coisas na natureza, há outra camada de complexidade a considerar.
“O splicing, onde o disparate não codificante é removido da mensagem de ARN, corre mal na doença de Huntington.”
Na verdade, os genes contêm regiões codificantes e não codificantes que estão dispostas em sequência como as riscas de uma zebra. Apenas as regiões codificantes do gene acabam como proteína, enquanto as regiões não codificantes são ignoradas.
Assim, no processo de copiar o ADN em ARN, primeiro é feita uma cópia de todo o gene, e depois as regiões não codificantes são removidas do ARN, num processo chamado splicing.
Se nos referirmos à analogia do livro de receitas da avó, podemos imaginar que o livro de receitas tem linhas de disparate inseridas entre as instruções. A receita inteira, incluindo o disparate, é fotocopiada dentro do cofre, mas a cópia é cortada e colada de volta, sem o disparate, antes de ir para a cozinha.
Então, o que há de novo?
Estudando ratinhos, a equipa de Bates descobriu que o passo de splicing, onde o disparate não codificante é removido da mensagem de ARN, corre mal se o ARN da huntingtina estiver expandido, como acontece na doença de Huntington.
Em ratinhos normais, a região não codificante era devidamente removida por splicing e as duas primeiras regiões codificantes eram corretamente unidas para formar uma mensagem sensata e completa.
Mas em ratinhos geneticamente modificados para terem um gene huntingtina expandido, a primeira região não codificante não era removida corretamente. Dentro desta região de disparate encontra-se um sinal que diz à célula para “cortar este ARN”. Como resultado, os ratinhos com um gene DH expandido produzem uma mensagem de ARN extra e curta feita apenas da primeira região codificante e parte da região não codificante.
Uma vez que esta curta mensagem de ARN é traduzida em proteína, os ratinhos acabam com um fragmento curto da proteína huntingtina, contendo a região expandida: o mesmo fragmento curto que se pensa ser nocivo na DH.
A equipa analisou amostras de doentes com doença de Huntington. A mensagem de ARN e a proteína anormalmente curtas foram encontradas em alguns, mas não em todos. Isso pode ser porque a produção dos pequenos fragmentos varia entre diferentes regiões do corpo ou entre doentes.
Como é que a expansão na cópia de ARN estraga o processo de splicing? A equipa de Bates mostrou que uma proteína normalmente responsável pela edição das moléculas de mensagem de ARN adere na verdade ao ARN da huntingtina expandida, mas não ao ARN da huntingtina normal. Pode ser que esta aderência inadequada interfira com o splicing adequado, resultando na cópia curta e defeituosa de ARN da huntingtina.
O que fazemos com esta pista?
Este estudo ajuda-nos a compreender uma nova forma possível de como os fragmentos nocivos da proteína huntingtina são gerados.
Os nossos cérebros e neurónios são coisas complexas, e este novo mecanismo pode não ser a única forma através da qual surgem fragmentos nocivos de huntingtina. O mecanismo tradicional de ‘corte’ não é descartado por esta nova descoberta, e na verdade ambos os mecanismos podem estar a acontecer ao mesmo tempo.
Além disso, os fragmentos nocivos provavelmente não são a única forma como a proteína huntingtina expandida causa danos.
Mas esta nova informação é uma adição importante ao nosso conhecimento sobre como a huntingtina expandida se comporta no cérebro. E quanto mais soubermos, melhor equipados estaremos para enfrentar o problema.
Uma possível implicação deste trabalho é para as chamadas terapias de ‘silenciamento genético’ para a doença de Huntington, que visam reduzir a produção da proteína huntingtina, aderindo às suas moléculas de mensagem de ARN e dizendo às células para se livrarem delas.
Até agora, pensava-se que todo o ARN da huntingtina na célula era a versão completa. Os investigadores terão de ter em conta que alguma da proteína huntingtina prejudicial pode vir de uma mensagem de ARN mais curta, que pode ser ignorada por alguns medicamentos de silenciamento genético.
Felizmente, uma vez que já vimos medicamentos de silenciamento genético a funcionar em vários modelos animais de DH, é claro que esta nova investigação não invalida essa abordagem. Na verdade, ao melhorar a nossa compreensão, dá-nos novas formas de entender como o gene DH causa a doença de Huntington, e acrescenta o ‘splicing anormal’ à nossa lista de possíveis alvos para resolver o problema.
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Fontes e Referências
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