Medicamento que ajuda ratos com DH a dobrar proteínas… por um tempo
Um medicamento que ativa um mecanismo de defesa celular antigo retarda a DH em ratos – mas por que o benefício não durou?
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A resposta ao choque térmico é uma estratégia defensiva que ajuda as proteínas a manterem a forma correta em tempos de stress. Pesquisadores do Reino Unido mostraram que ativar a resposta ao choque térmico é benéfico para ratos com DH – mas o benefício não durou porque foi minado por outros efeitos da mutação da DH. Agora eles estão a trabalhar em formas de fazer o efeito durar.
Dobragem de proteínas e chaperonas
Imagine que tem cem camisas que quer dobrar de forma arrumada. Se as atirar todas para o ar, é seguro dizer que nenhuma delas acabará como deseja. Mas se dobrar uma camisa você mesmo e a colocar numa gaveta, ela permanecerá dobrada de forma arrumada.
A dobragem é a mesma para as proteínas – as máquinas moleculares que realizam tarefas especializadas nas células. Quando uma proteína é feita, é como um fio de contas. Só quando esse fio se comprime e dobra numa forma particular é que a proteína começa a ser útil.
Para uma proteína, a forma é tudo. É a forma de uma proteína que determina o que ela pode e não pode fazer. Mesmo pequenas alterações na forma de uma proteína podem impedi-la de completar a tarefa para a qual está destinada.
Mas, tal como essas camisas, as proteínas não acabam automaticamente com a forma certa. As células têm uma rede de máquinas chamadas
Um pouco como uma mãe robô que zune pelo seu quarto, dobrando todas as suas camisas de forma arrumada.
Dobragem na doença de Huntington
Uma das coisas marcantes que se vê ao olhar através de um microscópio para um cérebro afetado pela doença de Huntington são aglomerados de proteínas chamados agregados. Esses aglomerados são feitos de várias proteínas, incluindo a proteína huntingtina mutante que causa a doença. Os agregados fornecem evidências de que há um grande problema de dobragem de proteínas na DH.
O problema de dobragem de proteínas na DH não se limita à huntingtina mutante, no entanto. A huntingtina mutante causa caos generalizado, interferindo na dobragem de outras proteínas e até mesmo desativando as chaperonas cujo trabalho é proteger as proteínas.
Como resultado, as células com a mutação da doença de Huntington acabam com problemas generalizados de dobragem de proteínas que as tornam menos saudáveis.
Reforçando o exército de chaperonas
Naturalmente, os pesquisadores da doença de Huntington se perguntaram se seria possível reforçar o exército de chaperonas que protege as proteínas dos problemas de dobragem.
Trabalhos em células cultivadas no laboratório e em moscas da fruta sugeriram que é possível. Manipulações genéticas e experiências com medicamentos que ativam chaperonas mostraram melhorar a saúde das células nesses sistemas modelo.
“Embora não tenha durado, o sucesso inicial representa uma porta que não estava aberta antes”
O próximo passo é tentar aumentar a função das chaperonas em um mamífero, com um cérebro mais complexo. Foi isso que a Prof. Gill Bates e sua equipe no King’s College London fizeram, e os resultados acabam de ser publicados no Journal of Clinical Investigation.
A resposta ao choque térmico
Em vez de direcionar apenas uma chaperona, a equipe de Bates percebeu que a doença de Huntington causa problemas generalizados de dobragem, então uma abordagem que ativasse muitas chaperonas poderia ser bem-sucedida.
Na verdade, as nossas células estão equipadas com um ‘modo defensivo’ especial que podem ativar quando estão sob ameaça. É chamado de resposta ao choque térmico porque foi descoberto pela primeira vez em células expostas a calor excessivo. Mas o stress ou o perigo de muitos tipos podem ativar a resposta ao choque térmico. Quando é ativada, genes são ligados que dizem à célula para produzir mais de várias chaperonas, que ajudam a estabilizar e reparar proteínas.
O controle mestre da resposta ao choque térmico é chamado HSF1. HSF1 é um fator de transcrição – é uma proteína que controla quão ativados estão determinados genes. Um gene é um conjunto de instruções para fazer uma proteína, e quando um gene está mais ativado, a célula faz mais da sua proteína.
Funcionou… no início
A equipe de Bates usou um medicamento chamado HSP990 para acionar o HSF1 e ativar a resposta ao choque térmico em ratos modelo de DH.
Inicialmente, os resultados foram bastante encorajadores. O controle de movimento dos ratos com DH piora gradualmente, em comparação com ratos que não têm um gene DH anormal. Após quatro semanas com o medicamento, os ratos com DH tratados ainda estavam piores do que os ratos saudáveis, mas moviam-se melhor do que os ratos com DH que não receberam o medicamento.
Medir os níveis da proteína huntingtina mutante e das chaperonas nos cérebros dos ratos tratados também mostrou todas as coisas certas – as chaperonas foram ativadas e havia menos huntingtina mutante presa nas células.
Mais tarde, no entanto, os efeitos do medicamento pareceram diminuir, mesmo que os ratos continuassem a recebê-lo. Após oito semanas de tratamento, os ratos tratados com o medicamento já não estavam a fazer melhor do que os não tratados. A quantidade de proteína mutante também tinha aumentado novamente.
Por que o medicamento parou de funcionar?
Descobrir que os benefícios do medicamento desapareceram foi decepcionante, claro – mas o fato de o medicamento ter retardado a progressão dos sintomas em primeiro lugar foi definitivamente melhor do que nada.
A ciência não desiste – cada revés ou resultado inesperado revela novas informações que os pesquisadores podem usar para aprender mais e desenvolver novas abordagens.
Então, a equipe de Bates começou a tentar descobrir por que o medicamento parou de funcionar. E o que eles descobriram nos deu novos insights sobre como a doença de Huntington causa danos dentro das células.
Os pesquisadores olharam muito cuidadosamente para a relação entre o medicamento (HSP990), o interruptor mestre da resposta ao choque térmico (HSF1), os níveis de proteínas chaperonas e o DNA nas células.
Eles descobriram que em células com a mutação da DH, ocorreram alterações químicas que dificultaram a ligação do HSP1 com o DNA, para ativar a resposta ao choque térmico.
Em outras palavras, não só a mutação da DH causa problemas com proteínas chaperonas e dobragem de proteínas – ela também torna as células menos capazes de ativar suas defesas de emergência. Isso explica por que o medicamento – que estava tentando acionar a resposta ao choque térmico – gradualmente se tornou menos capaz de ajudar os ratos.
O que vem a seguir?
Bates descreve os resultados iniciais encorajadores do medicamento que melhora as chaperonas como “uma grande prova de princípio” de que ativar a resposta ao choque térmico pode ser benéfico na DH – e estamos inclinados a concordar. Embora não tenha durado, esse sucesso inicial representa uma porta que não estava aberta antes.
Uma conclusão que foi tirada deste trabalho é que os efeitos da mutação da doença de Huntington são tão generalizados que, se o tratamento for deixado muito tarde, pode haver muitos danos ocorrendo para que um único medicamento possa ajudar.
Provavelmente não temos informações suficientes para concluir isso ainda – embora a maioria dos pesquisadores de DH concorde que o tratamento precoce é provavelmente o melhor, quando tivermos medicamentos que funcionem.
Até lá, várias equipes de cientistas estão a trabalhar juntas para descobrir as maneiras pelas quais a mutação da DH causa problemas com a dobragem de proteínas e chaperonas – e desenvolvendo e testando melhores medicamentos para ajudar as células a permanecerem saudáveis por mais tempo.
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Fontes e Referências
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