Simpósio Bienal Milton Wexler HD2026 – Dia 3

Bem-vindo ao Dia 3 do Simpósio Bienal Milton Wexler HD2026, onde o HDBuzz está a reportar em direto o último dia de palestras de investigação. As sessões de hoje focaram-se na proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH (HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15), em questões sobre por que razão certas células cerebrais são tão vulneráveis na DH, como a participação das famílias com DH na investigação está a reformular a nossa compreensão dos motores moleculares desta doença, e muitos outros tópicos de vanguarda na investigação da DH.

Destaque para a HTT1a

A primeira a falar foi Aikaterini Papadopoulou, que falou sobre o seu trabalho visando um fragmento da proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida que parece ser extra prejudicial, conhecido como HTT1a. Ela discutiu observações sobre este fragmento em diferentes modelos de DH e como este poderia potencialmente ser alvo de terapiasterapias tratamentos.

Por vezes pensamos no dogma genético de que o ADN codifica o ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas ‘mensagem’ que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. e depois o ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas ‘mensagem’ que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. codifica a proteína como um processo de 1 para 1 para 1. Mas, na verdade, diferentes ARNs e proteínas podem ser feitos a partir do mesmo gene. O gene HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 pode resultar na proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 de comprimento total, mas também em diferentes pedaços mais pequenos. Um destes chama-se HTT1a. Aikaterini observou na sua investigação que, quando as repetições CAG se expandem ao longo do tempo, as células e os ratinhos com DH produzem mais do fragmento HTT1a potencialmente prejudicial. Em amostras de pessoas com DH JuvenilDH juvenil Doença de Huntington em que os sintomas começam antes dos 20 anos., que muitas vezes começam a vida com repetições CAG muito mais longas, também parece haver mais ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas ‘mensagem’ que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. de HTT1a.

Dado que cada vez mais evidências apontam para a expansão das repetições CAG como um motor importante da DH, Aikaterini pensa que o fragmento HTT1a pode ser uma ligação entre a instabilidade somática e os danos nos neurónios na DH. Para explorar isto mais a fundo, a sua equipa utilizou truques genéticos sofisticados para criar um modelo de ratinho com DH que não produz o fragmento HTT1a. Estes ratinhos mostraram menos aglomerados prejudiciais de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 nas suas células cerebrais e menos alterações nos biomarcadores do líquido cefalorraquidiano do que os ratinhos que produzem HTT1a.

Em seguida, trataram ratinhos com DH com uma terapia genética (siRNAsiRNA Uma forma de silenciar genes que usa moléculas de RNA especialmente desenhadas. O RNA é como o DNA mas só com uma cadeia. O siRNA tem como alvo as moléculas mensageiras das células e diz-lhes para não produzirem determinada proteína.) para baixar os níveis da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 de comprimento total ou apenas do fragmento HTT1a. Enquanto a redução da huntingtina de comprimento total não teve um grande efeito nos aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, a redução da HTT1a teve um efeito claro no número de aglomerados nestes ratinhos, especialmente no início da vida. A redução da HTT1a também corrigiu algumas outras características da DH, como alterações transcricionais – os genes que são ligados e desligados de forma diferente em ratinhos com DH versus ratinhos sem DH.

É importante lembrar que, desde o nascimento, estes ratinhos produzem imensa proteína HTT1a com um enorme trato polyQ, o que é muito diferente do que acontece nos humanos com DH, pelo que é necessário fazer mais trabalho antes de podermos testar se as estratégias de alvo na HTT1a podem ser a melhor abordagem em pessoas. No entanto, é emocionante ouvir falar de trabalho sobre potenciais novas formas de visar a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. O HDBuzz cobriu recentemente dois estudos sobre a HTT1a, se quiseres saber mais!

Estratégias para baixar a huntingtina com ASOsASOs Um tipo de tratamento por silenciamento de genes, em que moléculas de ADN especialmente desenhadas são utilizadas para desligar um gene

O nosso próximo orador, Frank Bennett, abordou uma abordagem específica de redução da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. O Frank trabalha na Ionis, uma empresa que desenvolve fármacos genéticos para doenças hereditárias, incluindo a DH. Estes fármacos, denominados oligonucleótidos antissentido (ASOsASOs Um tipo de tratamento por silenciamento de genes, em que moléculas de ADN especialmente desenhadas são utilizadas para desligar um gene), visam ARNs específicos para os enviar para o caixote do lixo da célula. A Roche e a Wave utilizaram esta tecnologia ASO para fabricar os seus fármacos que visam a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, o tominersen e o WVE-003. Na verdade, o tominersen foi originalmente desenvolvido pela Ionis. O Frank falou sobre as formas como a química dos ASOsASOs Um tipo de tratamento por silenciamento de genes, em que moléculas de ADN especialmente desenhadas são utilizadas para desligar um gene evoluiu e melhorou ao longo dos anos.

Os ASOsASOs Um tipo de tratamento por silenciamento de genes, em que moléculas de ADN especialmente desenhadas são utilizadas para desligar um gene são compostos por sequências de letras genéticas que se ligam especificamente ao seu alvo. Para terem um bom desempenho nas pessoas, têm de ser decorados com diferentes motivos químicos para que os nossos corpos não os eliminem antes de terem tido tempo de atuar. Diferentes decorações químicas podem influenciar as ações dos ASOsASOs Um tipo de tratamento por silenciamento de genes, em que moléculas de ADN especialmente desenhadas são utilizadas para desligar um gene de diferentes formas, ajudando-os a entrar nas células, a visar os tecidos certos e a distribuírem-se bem pelo corpo. Até agora, mais de 20 fármacos ASO foram aprovados e existem mais de 50 ensaios clínicos em curso para outros ASOsASOs Um tipo de tratamento por silenciamento de genes, em que moléculas de ADN especialmente desenhadas são utilizadas para desligar um gene experimentais numa vasta gama de doenças.

Uma desvantagem dos ASOsASOs Um tipo de tratamento por silenciamento de genes, em que moléculas de ADN especialmente desenhadas são utilizadas para desligar um gene é que são moléculas GRANDES, o que pode dificultar a sua entrada no ambiente rigidamente controlado do cérebro. É por isso que estes fármacos são frequentemente injetados diretamente no líquido cefalorraquidiano, como foi o caso dos ensaios recentes do tominersen e do WVE-003 que visam a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. Uma vez que entram no sistema nervoso central, os ASOsASOs Um tipo de tratamento por silenciamento de genes, em que moléculas de ADN especialmente desenhadas são utilizadas para desligar um gene podem distribuir-se por diferentes regiões cerebrais e podem permanecer por meses. Um ASO concebido para atingir a tau, uma proteína importante na doença de Alzheimer, foi capaz de reduzir os níveis de tau no cérebro muito depois de a dosagem com o ASO ter terminado.

O Frank mudou de assunto para nos falar de todos os novos truques químicos porreiros que os cientistas inteligentes da Ionis e de outras empresas têm vindo a desenvolver para melhorar os fármacos ASO. Estes podem permitir que doses mais baixas de fármacos sejam administradas com menos frequência, alcançando os mesmos efeitos benéficos. Os cientistas também desenvolveram uma forma de entregar ASOsASOs Um tipo de tratamento por silenciamento de genes, em que moléculas de ADN especialmente desenhadas são utilizadas para desligar um gene apenas na parte do corpo onde são necessários. Ao colocar um farol de localização molecular no ASO, este pode ser enviado para um único órgão ou tecido, o que poderia ajudar com potenciais efeitos secundários ao limitar o fármaco a uma área mais pequena. Um destes faróis de localização visa o recetor da transferrina – uma sinalização molecular na barreira hematoencefálica. Isto torna possível que os ASOsASOs Um tipo de tratamento por silenciamento de genes, em que moléculas de ADN especialmente desenhadas são utilizadas para desligar um gene sejam entregues na corrente sanguínea e entrem no cérebro – um enorme obstáculo para os caçadores de fármacos!

O Frank lembra-nos que muitos destes novos desenvolvimentos químicos significam que os fármacos ASO mais antigos estão a utilizar tecnologia muito desatualizada em relação aos ASOsASOs Um tipo de tratamento por silenciamento de genes, em que moléculas de ADN especialmente desenhadas são utilizadas para desligar um gene recentemente desenvolvidos. Este é o caso do tominersen, que foi originalmente desenvolvido há mais de uma década. A Roche decidiu terminar o trabalho no tominersen no mês passado após resultados dececionantes da Fase 3 no ensaio GENERATION-HD2. O Frank mergulha na razão pela qual o tominersen pode não ter corrido como esperávamos. Ele especulou que talvez o tempo de tratamento não tenha sido suficientemente longo, a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 não tenha sido suficientemente reduzida nas células que importam, ou os efeitos secundários tenham mascarado o benefício. Ou talvez a abordagem de visar a proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 de comprimento total precise simplesmente de evoluir.

Tal como outros, o Frank pensa que as estratégias de combinação para tratar a DH podem, em última análise, ser a melhor abordagem – talvez fármacos que baixem a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e também visem a instabilidade somática, ou um destes motores “terceira roda” que o Jim assinalou na sua palestra de ontem. Felizmente, este é um espaço movimentado com muitas empresas ativas a fazer várias tentativas!

Métodos de vanguarda para estudar a vulnerabilidade das células cerebrais na DH

A seguir ouvimos Sonia Sanchez-Vasquez, que desenvolveu formas de estudar o tecido cerebral humano com uma profundidade incrível para compreender por que razão algumas células cerebrais ficam mais doentes do que outras. A investigação da Sonia utiliza tecido que foi generosamente doado por pessoas com DH. Com estas amostras preciosas, ela mapeia as camadas cerebrais, distingue entre todos os diferentes tipos de neurónios, estuda quais os genes que estão ligados ou desligados e examina muitos marcadores moleculares da DH nos mapas que constrói.

O cerne da sua investigação é uma questão que intriga os cientistas da DH há imenso tempo – por que razão apenas algumas células parecem ficar doentes se todas as células do nosso corpo produzem a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida? Ela está a olhar para 2 ângulos: a própria proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e a expansão somática, como possíveis explicações. A Sonia e a sua equipa desenvolveram microscópios que lhes permitem examinar tecidos cerebrais em busca de marcadores proteicos e genéticos, mapeando milhares de marcadores diferentes célula a célula. Depois, analisam estes dados para tentar detetar padrões que expliquem o que está a acontecer em diferentes tipos de células cerebrais.

O sistema de microscópio que construíram permite-lhes testar e retestar a mesma fatia de cérebro quase 100 vezes, obtendo toneladas de dados por amostra. Tecnologia de vanguarda como esta garante que o precioso tecido cerebral é utilizado no seu potencial máximo, como os dadores originais teriam esperado. Este é um testemunho da parceria entre as famílias com DH e os investigadores!

Eles também conseguem mapear exatamente quais as células que são perdidas nos cérebros com DH em comparação com amostras de cérebro de controlo com muito maior precisão do que pode ser feito com outras tecnologias de imagem. A par da perda de células, também olharam para a quantidade de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 produzida em cada tipo de célula. Acontece que a quantidade de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida produzida nas células não coincide com o facto de as células cerebrais virem a ser perdidas. Também olharam para a localização e o número de aglomerados de proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. As células com mais aglomerados no núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) pareciam, de facto, ter maior probabilidade de serem perdidas.

Em seguida, olharam para o número de CAG em células individuais no cérebro. As células com mais instabilidade e números de CAG maiores também parecem ter maior probabilidade de serem perdidas. Inicialmente, estas células tinham mais aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 no núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN), mas aquelas com os CAGs mais longos começaram, na verdade, a ter menos aglomerados mais tarde. Tanto os aglomerados de proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 como a instabilidade somática parecem contribuir para quais os genes que são ligados e desligados nas células.

Em seguida, a Sonia e a sua equipa procuraram a HTT1a tentando encontrar a molécula de mensagem que codifica este fragmento. Isto não é trivial, pois a sequência da mensagem genética da HTT1a é quase idêntica à da molécula de mensagem de comprimento total – uma experiência complicada, para dizer o mínimo!

Para testar se esta tecnologia complicada está a funcionar, tentaram primeiro esta abordagem em ratinhos que sabemos que produzem imensa HTT1a. Eles veem grandes aglomerados de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas ‘mensagem’ que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, mas a maior parte parece ser a molécula de mensagem maior. Existem aglomerados mais pequenos, alguns dos quais parecem ser apenas a mensagem da HTT1a. Estas são boas notícias – mostra que as ferramentas que desenvolveram estão a funcionar. Agora podem começar a aprofundar as suas questões em amostras preciosas de cérebro humano.

Poderá o reforço da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 regular ajudar na DH?

Fred Saudou foi o seguinte com a sua abordagem interessante para contrariar os efeitos nocivos da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida – em vez de remover as coisas más, que tal aumentar a quantidade de boa huntingtina? O Fred lembrou-nos que, na maioria das pessoas com DH, apenas metade da proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 é do tipo extra-longo. A genética humana deu-nos pistas sobre como a “dosagem” de comprimento normal versus HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida pode afetar a idade em que os sintomas ocorrem.

O seu laboratório estuda a função regular da proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH, que pode ter um papel no auxílio ao transporte de coisas pelas células e na preservação da estrutura dos neurónios. Também olham para o papel da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 nos circuitos cerebrais e o que os torna vulneráveis na DH. O laboratório utiliza tecnologia microfluídica que chamam de cérebro-num-chip para olhar para circuitos simples entre diferentes tipos de células semelhantes às do cérebro cultivadas numa placa. Podem tratar células com DH e células não afetadas com diferentes moléculas de sinalização cerebral ou fazer alterações genéticas para compreender melhor os seus efeitos no circuito.

Embora a redução da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 seja uma abordagem terapêutica importante (e esperamos que eficaz!), livrar-se de TODA a huntingtina inteiramente pode ter consequências para o “tráfego” de moléculas biológicas da célula. Para ver se a adição de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 saudável extra poderia ajudar, a equipa do Fred criou uma “mini-HTT” – um pequeno pedaço do gene saudável que poderiam adicionar aos seus neurónios com DH em placas. Esta abordagem pareceu restaurar alguns padrões saudáveis vistos em células sem DH, como a estrutura e a sinalização química.

Em seguida, aplicaram geneticamente estes pedaços de huntingtina saudável a ratinhos com DH, ao mesmo tempo que baixavam a huntingtina expandida! Isto ajudou a melhorar a saúde cerebral, incluindo a estrutura das células nervosas, e pareceu melhorar algumas medidas de comportamentos de movimento. O trabalho mais recente envolve olhar mais de perto para o que os seus fragmentos de miniHTT estão realmente a fazer nas células. Parecem estar a substituir a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida nas bolhas celulares que se movem pelas células, o que é um bom sinal. No futuro, planeiam testar esta abordagem em modelos animais maiores.

O Fred está interessado em como podemos aplicar estas ideias para fabricar novos tipos de fármacos para a DH. Ele tem uma empresa que desenvolveu uma pequena molécula que ajuda a garantir que a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 regular está a funcionar na capacidade máxima nos neurónios. A empresa, HuntX, terá mais atualizações nos próximos meses, esperamos nós!

Atualizações sobre o ensaio HUNTIAM – a tiamina e a biotina ajudam na DH?

A seguir foi Jose Lucas, que nos atualizou sobre o ensaio clínicoEnsaio clínico Experiências, planeadas com todos os cuidados, que são desenhadas de forma a responder a questões específicas sobre como um fármaco afeta seres humanos. em que está envolvido, o HUNTIAM, que olha para a tiamina como uma possível opção para o tratamento da DH. O Jose explicou primeiro as ações da tiamina, também conhecida como vitamina B1. A falta de tiamina na dieta, ou em casos genéticos em que um indivíduo não consegue produzir, processar ou absorver adequadamente a tiamina, pode causar doenças cerebrais. Em particular, as deficiências de tiamina podem causar problemas nos gânglios da base – a mesma parte do cérebro que é afetada na DH. Algumas pessoas com este tipo de distúrbio podem ser tratadas de forma muito eficaz com uma combinação de tiamina e outra vitamina chamada biotina, vitamina B7.

A ideia do Jose é simples – uma vez que a DH afeta uma região semelhante do cérebro, talvez a tiamina-biotina pudesse ser testada como um tratamento para melhorar a saúde cerebral na DH. De facto, o Jose mostrou que as pessoas com DH têm níveis mais baixos de tiamina no cérebro e no líquido cefalorraquidiano. Este foi o ímpeto para o ensaio HUNTIAM, que testa a biotina e a tiamina em pessoas com DH em doses médias e elevadas por até 2 anos. O ensaio fornece tratamento vitamínico e recolhe informação clínica, sangue e líquido cefalorraquidiano para compreender se o tratamento é seguro e tolerável.

Em seguida, o Jose partilhou resultados preliminares do HUNTIAM. Até agora, a tiamina e a biotina parecem ser seguras e restaurar os níveis de tiamina. Os resultados iniciais também mostram que o tratamento parece diminuir os níveis de NfLNfL biomarcador de saúde cerebral no líquido cefalorraquidiano (um marcador de lesão das células nervosas). Isto é exploratório, mas pode ser um sinal de melhoria da saúde cerebral. É importante notar que este é um ensaio muito pequeno (24 pessoas no total) focado principalmente na segurança. O próprio Jose enfatizou que não esperam que um regime vitamínico possa ser uma cura para a DH, mas pensam que vale a pena testar a hipótese de que poderia melhorar a qualidade de vida.

Como os circuitos da DH impulsionam a vulnerabilidade celular

O nosso próximo orador foi Mark Bevan. A sua investigação foca-se na compreensão de diferentes motores da DH em modelos de ratinho, incluindo o aglomerado de proteínas e a instabilidade somática, e como isso afeta a forma como os neurónios comunicam. A equipa do Mark estuda células dentro de um circuito cerebral chamado via indireta, que ajuda a regular pensamentos, movimentos e emoções. Estes neurónios são alguns dos mais impactados na DH, por isso eles propuseram-se a descobrir por que razão este subconjunto de células cerebrais fica tão doente.

Eles olharam para aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, instabilidade somática e diferenças de tipo celular, com o objetivo final de compreender a DH a um nível granular e ajudar a encontrar novas formas de desenvolver fármacos para a DH. Tudo isto foi feito em vários tipos de modelos de ratinho com DH. Tal como outros, o Mark vê muitos aglomerados no estriado de ratinhos com 175 repetições CAG no gene HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. A maioria destes aglomerados encontra-se no núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN), onde todo o ADN está armazenado. Outros tipos de células e regiões cerebrais têm menos aglomerados e estes encontram-se frequentemente noutros locais da célula.

Noutro rato com 107 CAGs, a instabilidade somática faz com que o número de CAGs no estriado aumente até cerca de 180 e, mais uma vez, o Mark vê agregados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. Um primo deste rato, no qual os CAGs não conseguem expandir, mostra muito poucos agregados de proteína. Parece que se formam mais agregados de proteína na presença de CAGs muito longos.

A equipa do Mark pode medir impulsos elétricos em células nervosas utilizando uma técnica chamada patch clamping. Muitos dos neurónios nos ratinhos com DH parecem estar hiperativos, disparando muito mais do que esperaríamos quando comparados com ratinhos normais. Esta hiperatividade do disparo das células nervosas parece estar dependente tanto dos CAGs longos como da instabilidade somática. Não só os neurónios da via indireta são hiperativos, mas também as células nervosas a que se ligam. A equipa do Mark descobriu que muitos tipos de células nestes ratinhos com DH têm diferentes genes ligados ou desligados em comparação com ratinhos normais, o que pode estar a levar às diferenças no disparo das células nervosas.

Mais tarde na vida destes ratinhos com DH, as células nervosas começam a disparar menos. Isto parece dever-se a um desequilíbrio energético. Quando a equipa do Mark reduziu os níveis de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 nos ratinhos, o disparo voltou ao normal. Com as suas células nervosas a disparar a níveis mais regulares, os ratinhos movem-se como ratinhos de controlo e têm menos sintomas de movimento do tipo DH. Com os níveis de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 reduzidos, a perda de células nervosas também pareceu diminuir, mostrando que os níveis de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 podem ser ajustados para melhorar os sinais de DH nestes modelos de ratinho.

A equipa do Mark utiliza uma ferramenta de redução da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 chamada proteínas de dedos de zinco ou ZFPs. Estas ferramentas atingem o próprio gene HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, visando o ADN da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 em vez da molécula de mensagem de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas ‘mensagem’ que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas., como a maioria dos fármacos de redução da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 que estão a ser testados na clínica. Outra tecnologia porreira que temos para avançar na investigação da DH!

Vulnerabilidade, expansão CAG e sobrevivência

A seguir foi Nat Heintz, que falou sobre a sua investigação sobre os motores moleculares precisos da DH em diferentes tipos de células. Ele começou por reconhecer colegas de longa data que criaram modelos de ratinho e técnicas importantes que impulsionam a investigação da DH, e que o encorajaram a estudar a DH. Tal como muitos na sala, o Nat está a tentar descobrir por que razão algumas células ficam mais doentes do que outras na DH. O seu laboratório desenvolve e aplica tecnologia porreira ao nível de células individuais para descobrir quais os genes que são ligados e desligados, e como estas redes são controladas.

A equipa do Nat continua a estudar cérebros generosamente doados por pessoas com DH que faleceram. Anteriormente, a equipa do Nat mostrou que a instabilidade somática acontece nas células que são as mais vulneráveis à DH, mas também noutras células do cérebro, que não parecem ser tão impactadas. Mas na maioria das células cerebrais com CAGs expandidos, a regulação dos seus genes parece estar desequilibrada.

A sua equipa focou-se recentemente em tecido cerebral de pessoas com DH de início juvenil. Eles veem expansões na maioria das regiões cerebrais e em mais tipos de células do que as que são afetadas na DH de início adulto. Curiosamente, mesmo as células com CAGs muito longos não sobrevivem necessariamente melhor ou pior do que aquelas com CAGs mais curtos, sugerindo que a expansão CAG não é a única coisa que impulsiona a morte celular na DH. Um tipo de célula que não parece mostrar expansão de repetições CAG em qualquer contexto são as células gliais. Estas células fornecem suporte aos neurónios e são importantes para a saúde cerebral de muitas formas. A glia tem números de CAG “sólidos como rocha” em todos os cérebros que a equipa do Nat analisou.

Para compreender melhor as alterações na regulação genética que observaram, a equipa do Nat olhou para quais os sinais de interruptor genético que estão ligados e desligados. Existem todos os tipos de alterações de sinal que promovem ou suprimem genes específicos e parecem ocorrer principalmente nas células que ficam mais doentes na DH. Um ponto de discórdia entre os cientistas da DH reside nas suas crenças sobre o quão perturbada a regulação genética precisa de estar para impactar a DH e impulsionar a doença. O Nat pensa que as diferenças precoces que observam são críticas, mas reconhece que outros acreditam que apenas as fases muito posteriores deste processo importam na DH.

Embora possa parecer mau para a área que as pessoas discordem dos seus dados, isto é na verdade ótimo para discussões construtivas que nos levem ao consenso. Precisamos que todas estas pessoas inteligentes debatam (de forma profissional) para que possamos chegar à verdade fundamental!

O modelo do Nat é que a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 interage com proteínas reguladoras de genes, e isto é interrompido na DH. Outras enzimas que regulam os interruptores genéticos (marcas químicas no próprio ADN) também estão perturbadas, e tudo isto significa que a regulação genética é alterada, mesmo nas fases iniciais da DH. O Nat pensa que estes marcadores químicos no ADN poderiam ser explorados para desenvolver tanto terapiasterapias tratamentos para a DH como biomarcadores para a DH. Acontece que isto já está a ser feito na área do cancro, por isso talvez possamos aprender com as suas experiências para reaproveitar esta ideia para a DH.

Construir mapas cerebrais a partir de dados em células individuais

Raleigh Linville foi o seguinte a subir ao pódio. O Raleigh estuda o estriado, a região do cérebro com DH que é mais impactada pela doença. Ele adota uma abordagem abrangente, denominada multiómica no jargão científico, sintetizando diversos dados sobre genética, regulação genética e proteínas. O Raleigh está a aprofundar ainda mais a questão de por que razão algumas células ficam mais doentes do que outras no cérebro com DH, olhando para sub-regiões do estriado e diferentes tipos de células. Eles tornam-se tão específicos que é necessário redefinir categorias de células entre as mais afetadas pela DH.

Ele está mais uma vez dependente de amostras preciosas de tecido humano para olhar em alta resolução para o que está a acontecer nestes subtipos de células – um trabalho que não seria possível sem a comunidade da DH. O Raleigh e os seus colegas desenvolveram uma forma de ligar as alterações de ligar/desligar em redes de genes com a quantidade de expansão de repetições CAG e a perda de células que está a acontecer em células individuais e áreas cerebrais. Com este rico panorama de dados, o laboratório pode criar mapas de vulnerabilidade em todo o cérebro.

As células que têm mais instabilidade (repetições CAG mais longas) parecem perder a sua “identidade”, com os seus estados genéticos de ligar/desligar a tornarem-se menos únicos. O Raleigh está a olhar com ainda mais detalhe para quais os genes e redes de genes que podem estar a impulsionar este fenómeno. Alguns destes já são reconhecidos como importantes na DH! O esforço titânico que é dedicado à compreensão de padrões dentro de circuitos, células e genes a este nível de detalhe é espantoso, e é particularmente emocionante quando os dados recolhidos a múltiplos níveis apontam para vias semelhantes.

Rastrear a localização da proteína em células com DH

A investigação de Vanessa Casha mapeia como a quantidade e a localização das proteínas dentro de diferentes tipos de células podem contribuir para a DH. Ela lembrou-nos que quando o ADN é transformado em mensagens de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas ‘mensagem’ que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas., e as mensagens são transformadas em proteínas, os níveis de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas ‘mensagem’ que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. e de proteína nem sempre correspondem. Além disso, quando a maioria dos cientistas estuda o ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas ‘mensagem’ que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. ou a proteína, não conseguem olhar para a sua sublocalização dentro das células – o que está a flutuar no citoplasma, ou ligado às mitocôndrias, ou dentro do núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) perde-se na mistura.

Para descobrir a localização e a quantidade de diferentes proteínas na célula, ela utiliza um sistema de marcação química que pode determinar quando as proteínas estão localizadas perto umas das outras. Este sistema de marcadores pode ser ligado e desligado e adaptado para olhar para diferentes tecidos e em diferentes momentos. A Vanessa está a implementar estas abordagens em ratinhos que modelam a DH, para mapear redes e panoramas proteicos em diferentes compartimentos de neurónios e astrócitos. Os ratinhos com DH mostram muitas alterações nestes mapas em comparação com os ratinhos de controlo.

Os mapas da Vanessa permitem-nos mergulhar em diferentes alterações observadas em diferentes compartimentos de uma célula. Uma tendência geral que ela viu foi uma diminuição em muitas famílias de proteínas importantes, incluindo aquelas fundamentais para os sinais das células nervosas, processamento de mensagens genéticas e regulação genética. Ela também descobriu que, na DH, muitas das proteínas apareciam no lugar errado. Por exemplo, algumas proteínas que deveriam ser encontradas na fronteira da célula foram, em vez disso, encontradas no núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN).

A Vanessa está agora em processo de olhar para os panoramas de proteínas específicas que se sabe serem importantes na DH, e sobre as quais ouvimos falar ao longo da conferência, incluindo MED15, MSH3 e FAN1. No conjunto, trata-se de uma riqueza de dados para a comunidade da DH e aguardamos com expetativa ouvir mais da Vanessa à medida que este projeto avança.

Estudar aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 extra-longa no núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN)

O nosso último orador da reunião foi Won-Seok Lee, o galardoado deste ano com o Prémio Nancy S. Wexler para Jovem Investigador. A sua investigação foca-se em como os aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e a expansão somática podem impulsionar a forma como os neurónios ficam doentes na DH. Primeiro, ele recapitulou descobertas recentes sobre a expansão das repetições CAG: parece acontecer em células vulneráveis do estriado e contribuir para a morte celular na DH.

Won-Seok realizou um trabalho que separa este processo em diferentes fases ao longo da vida de um neurónioneurónio Células cerebrais que armazenam e transmitem informação com repetições CAG expandidas, envolvendo primeiro uma expansão lenta e depois uma expansão CAG muito rápida, tudo impulsionado pela instabilidade somática. Won-Seok está interessado especificamente nos aglomerados de proteína (“inclusões”) que aparecem no núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) de células com expansões de repetições CAG na HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. Ele identificou quais os tipos de células que contêm aglomerados no núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) e descobriu que estas mostram níveis mais elevados de expansão do que as células que não contêm aglomerados nucleares.

Comparando novamente as células que têm aglomerados nucleares com as que não têm, Won-Seok mostrou que existem alterações nos genes que são ligados e desligados, e nos tipos de “decorações” químicas no ADN e nas proteínas de empacotamento do ADN. Won-Seok também estava interessado em compreender o que acontece à forma e ao tipo de aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 quando o número de CAG se torna super-longo, com mais de 150 repetições. Eles podem definir diferentes formas de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 aglomerada com base na forma como aparece, se move e se dissolve em detergentes. Acontece que certos fragmentos de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 têm maior probabilidade de formar aglomerados no núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) do que outros. Uma vez que o núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) contém ADN, Won-Seok pensa que estes podem interferir com processos como a regulação genética, incluindo as etiquetas químicas que regulam os interruptores genéticos.

Obrigado por teres ficado connosco

E assim termina o Simpósio Bienal Milton Wexler HD2026! Obrigado por teres ficado connosco enquanto descrevíamos estes últimos três dias de palestras. Esperamos ter-te dado uma ideia de como a investigação da DH continua a evoluir e a crescer.

Marcy McDonald recebeu um prestigiado prémio de investigação da DH no final da conferência e, nas suas observações, referiu que a prossecução da ciência da DH exige trabalho árduo, paciência, inventividade e muita colaboração. Isto é verdade tanto para os investigadores como para as dezenas de milhares de pessoas com DH que contribuíram com o seu tempo e confiança ao longo dos anos.

Tanta da investigação que cobrimos só é possível graças à generosidade das famílias com DH e a todas as suas contribuições para a investigação da DH, participando em ensaios clínicos, estudos observacionais e doações altruístas de amostras e tecidos. Sentimo-nos honrados por partilhar estes resultados de volta com a comunidade!

Resumo de destaques:

• A HTT1a pode ligar a expansão CAG à toxicidade: Novos estudos em ratinhos sugerem que os níveis do fragmento HTT1a potencialmente prejudicial aumentam à medida que as repetições CAG se expandem, e a redução seletiva da HTT1a reduziu os aglomerados de proteína e algumas alterações moleculares relacionadas com a DH.
• A tecnologia de redução da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 continua a evoluir: Frank Bennett destacou grandes avanços na química e na entrega de ASOsASOs Um tipo de tratamento por silenciamento de genes, em que moléculas de ADN especialmente desenhadas são utilizadas para desligar um gene, incluindo abordagens que poderiam melhorar a penetração cerebral, sublinhando ao mesmo tempo que as tecnologias mais recentes avançaram muito para além das utilizadas para desenvolver o tominersen.
• Por que razão algumas células cerebrais morrem continua a ser uma questão central: O mapeamento detalhado do tecido cerebral humano com DH ligou as células vulneráveis à expansão somática de CAG e aos aglomerados nucleares de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, mostrando ao mesmo tempo que o simples facto de produzir mais HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida não prevê a perda de células.
• Poderá o reforço da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 saudável ajudar? Fred Saudou apresentou um trabalho sugerindo que a adição de pedaços funcionais de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 regular, a par da redução da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida, pode melhorar as características celulares e comportamentais em modelos de DH.
• Surgiram várias outras pistas terapêuticas: Os resultados iniciais do HUNTIAM sugerem que a tiamina e a biotina são seguras e podem baixar a NfLNfL biomarcador de saúde cerebral num ensaio pequeno, enquanto estudos dos circuitos cerebrais da DH e da regulação genética reforçaram que a expansão somática é importante, mas improvável que explique todos os aspetos da vulnerabilidade celular seletiva.
• Os circuitos cerebrais da DH podem ser perturbados antes da perda de células: Estudos em ratinhos com DH descobriram que os neurónios vulneráveis tornam-se inicialmente hiperativos e depois hipoativos à medida que se desenvolvem problemas energéticos, enquanto a redução da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 restaurou a atividade cerebral, o movimento e a sobrevivência celular mais típicos.
• A expansão CAG importa, mas não atua sozinha: Análises de cérebros doados com DH de início adulto e juvenil mostraram que repetições CAG muito longas não preveem consistentemente quais as células que sobrevivem, apontando para a regulação genética e outros fatores específicos das células como motores adicionais de vulnerabilidade.
• Mapas cerebrais detalhados estão a revelar como as células perdem a sua identidade: Ao combinar vários tipos de dados moleculares de células individuais, os investigadores ligaram a expansão CAG e a perda de células à quebra dos padrões de atividade genética que normalmente distinguem um tipo de célula de outro.
• Na DH, as proteínas podem estar esgotadas ou acabar no lugar errado: Novos métodos para mapear proteínas dentro de diferentes compartimentos celulares revelaram alterações em proteínas envolvidas na sinalização das células nervosas e na regulação genética, incluindo proteínas que aparecem em partes da célula onde normalmente não pertencem.
• Os aglomerados nucleares de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 estão estreitamente ligados à expansão extrema de CAG: As células que contêm aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 no núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) tendiam a ter repetições CAG mais longas e regulação genética alterada, apoiando a ideia de que certos fragmentos de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 podem formar aglomerados que interferem com processos relacionados com o ADN.