Qual é a ligação entre a Doença de Huntington e o cancro?
Os pacientes com DH têm menos probabilidade de ter cancro, de acordo com um estudo da Suécia – o que é que isto significa?
Entre a população em geral, o cancro é um dos assassinos mais temidos. As famílias com DH podem ser perdoadas por não pensarem muito no cancro, dada a ameaça mais óbvia e presente. Mas parece que pode haver uma ligação entre a mutação que causa a DH e o risco de desenvolver cancro, o que pode ajudar-nos a compreender ambas as condições.
História da DH e do cancro
Em 1999, o Dr. Jørgen Olsen e colegas publicaram um artigo que sugeria que a incidência de cancro era menor em pessoas portadoras de uma mutação da DH do que nos seus parentes em risco. De facto, o risco de cancro em pacientes com DH era surpreendentemente menor, cerca de 40%.
Se for verdade, este é um resultado dramático – qualquer pessoa que desenvolva um medicamento contra o cancro ficaria eufórica com uma redução de 40% nos tumores. Ainda mais surpreendente – as pessoas portadoras da mutação da DH não tinham apenas menos de um tipo específico de cancro, mas uma ampla variedade de tipos de tumores.
Esta descoberta tem sido muito discutida entre os investigadores da DH, mas até recentemente não tinha sido replicada noutro estudo. A replicação é quando uma afirmação feita por um investigador é testada novamente e considerada válida por um grupo independente. É uma parte crítica da ciência. Os cientistas são um grupo naturalmente cético, e ajuda a convencê-los quando mais do que um grupo vê a mesma coisa.
A importância das bases de dados
Um novo estudo, de Jan Sundquist e colegas de Lund, Suécia, foi recentemente publicado na revista Lancet Oncology. Este estudo aproveitou três grandes registos de pacientes na Suécia – o ‘Registo de Altas Hospitalares Sueco’, o ‘Registo de Pacientes Ambulatórios’ e o ‘Registo Sueco de Cancro’.
Estas grandes bases de dados recolhem informações sobre quase todos os pacientes nos hospitais suecos, o que permite uma recolha de informações muito mais completa do que uma recolha de dados pessoa a pessoa. De facto, os investigadores conseguiram recolher informações que remontam a 1969 – quase 4 décadas de dados sobre pacientes em hospitais suecos.
Não apenas a DH
Os investigadores estavam curiosos, não apenas sobre a DH, mas sobre todas as doenças causadas por uma mutação semelhante. A DH é o resultado de um gaguejo genético muito específico – a sequência genética C-A-G é repetida várias vezes no gene que chamamos de huntingtina.
Embora a DH seja sempre causada por este gaguejo no gene da huntingtina, outras doenças são causadas por uma mutação semelhante – uma repetição prolongada da sequência genética C-A-G – em genes diferentes. Pelo menos 14 doenças humanas distintas são causadas por mutações C-A-G em vários genes.
No recente estudo sobre o cancro, os investigadores analisaram pessoas com Doença de Huntington, bem como duas outras doenças de ‘repetição CAG’ – atrofia muscular espinobulbar (SBMA) e ataxia espinocerebelar (SCA), ambas causando problemas neurológicos. As três doenças são causadas por gaguejos genéticos que aumentam o tamanho do CAG em genes diferentes.
As descobertas
Olhando para trás ao longo de muitos anos de dados, os investigadores encontraram 1.510 casos de DH, 471 casos de SBMA e 3.425 casos de SCA. Para doenças bastante raras, ter uma população de estudo de mais de 5.000 pacientes é extraordinário.
O cruzamento com a base de dados do cancro revelou um facto surpreendente – todos os portadores de mutações examinados tinham uma incidência menor de cancro.
Quando os médicos e cientistas falam sobre o risco de herdar uma doença, frequentemente usam o termo razão de probabilidades. Uma razão de probabilidades compara a probabilidade de algo acontecer num grupo com a probabilidade de acontecer na população geral.
Uma razão de probabilidades de 1,0 significa que não há diferença entre os teus sujeitos e a população de controlo – eles têm o mesmo risco. Uma razão de probabilidades superior a 1,0 sugere que os teus sujeitos têm mais probabilidade de experienciar uma doença.
“qualquer pessoa que desenvolva um medicamento contra o cancro ficaria eufórica com uma redução de 40% nos tumores … as pessoas portadoras da mutação da DH não tinham apenas menos de um tipo específico de cancro, mas uma ampla variedade de tipos de tumores”
Com o cancro e as doenças de repetição CAG, os investigadores encontraram uma razão de probabilidades global entre 0,4-0,7, dependendo da mutação e do tipo de tumor estudado. Isto é notável: significa que os pacientes portadores de um gene com expansão CAG têm cerca de metade da probabilidade de ter cancro em comparação com pessoas que não têm a mutação.
Esperança de vida e outros controlos
Claro que, todo o problema com as expansões CAG é que as pessoas que as têm não vivem tanto tempo como as pessoas que não as têm. Será que isto poderia explicar a aparente falta de cancro?
Os investigadores corrigiram matematicamente este tipo de problema. Essencialmente, fizeram a pergunta: “por cada ano que uma pessoa está viva, qual é a probabilidade de desenvolver cancro?” Quando analisado desta forma, a proteção ainda estava presente – sugerindo que não é simplesmente a morte precoce nos portadores da mutação, mas que eles estão realmente protegidos contra tumores.
E se for algo no ambiente das pessoas com doença de repetição CAG que as torna menos suscetíveis ao cancro? Poderíamos facilmente confundir algum efeito ambiental, como um tipo diferente de dieta, com um mais interessante.
Os investigadores consideraram esta questão comparando pacientes com expansão CAG com um progenitor que não tinha uma mutação de expansão CAG. Esta é uma boa forma de controlar o ambiente porque as pessoas partilham ambientes com os seus pais durante muito tempo.
De facto, os resultados foram os mesmos quando este tipo de análise foi feito. Os pais de pacientes com doença de expansão CAG que não tinham a mutação têm a mesma taxa de cancro que a população geral.
Outros tipos de correções mais sofisticadas também foram feitas para procurar fatores de confusão. Os investigadores consideraram a era em que as pessoas viviam, o tipo de trabalho que faziam, o seu género e outras coisas que poderiam confundir o seu resultado. Depois de controlar todos estes diferentes fatores, o impacto de ter uma mutação de expansão CAG ainda estava presente – parece muito real.
Implicações e questões
Claramente, ninguém vai procurar uma mutação de expansão CAG para se proteger do cancro. Então, por que é que nos importamos com este tipo de estudo observacional?
Este tipo de investigação ajuda-nos a aprender sobre a biologia básica tanto das doenças de expansão CAG como do cancro. Agora parece claro que as pessoas que têm uma destas mutações – em qualquer gene – têm uma diferença na forma como as suas células ou tecidos funcionam que as torna menos suscetíveis a uma ampla variedade de tipos de cancro. Isto significa que há alguma semelhança realmente importante na forma como estas mutações alteram a função do seu gene hospedeiro, e argumenta a favor do estudo contínuo de todas as doenças de expansão CAG, não apenas a DH.
Também dá uma pista sobre um aspeto da DH que tem intrigado os investigadores desde que a mutação foi descoberta – por que é que o gene da huntingtina tende a crescer, quando o resultado dessa expansão é tão prejudicial como a DH? Encontrar efeitos benéficos como este ajuda-nos a entender que pode haver um equilíbrio em jogo – tamanhos CAG maiores podem ser bons para algumas coisas, mas colocam-nos em maior risco de DH e outras doenças.
Desvendar os detalhes disto poderia proporcionar uma compreensão muito emocionante sobre a biologia obscura dos genes que causam doenças de expansão CAG, bem como sobre como o cancro se desenvolve nas pessoas.
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