Um medicamento para esclerose múltipla que funciona para a doença de Huntington: realidade ou bom demais para ser verdade?

Os problemas de pensamento na doença de Huntington têm um grande impacto desde o início da doença. Agora, novos estudos sugerem que um medicamento já aprovado pela FDA para tratar outra doença cerebral – a esclerose múltipla – pode evitar esses problemas em ratos com DH. Poderão estes resultados ser reais ou são bons demais para ser verdade?

Embora os distúrbios de movimento sejam o sintoma mais óbvio da doença de Huntington, esta também causa problemas cognitivos – como alterações na memória, planeamento, tomada de decisões e comunicação – que têm um grande impacto nos pacientes e suas famílias desde o início da doença. Compreender por que surgem essas alterações cognitivas e como podemos preveni-las é realmente importante para tratar a doença de Huntington.

O jogo de ‘telefone’ do cérebro

Na doença de Huntington, os problemas de pensamento ou ‘cognitivos’ geralmente surgem muito antes das células cerebrais morrerem. Se esses problemas começam antes da morte das células cerebrais, então, o que os causa?

Um provável culpado é uma alteração na eficácia da comunicação entre as células cerebrais.

Para entender esta ideia, lembre-se de que o cérebro é composto por uma enorme rede de células (chamadas neurónios) que se comunicam entre si passando mensagens de um lado para o outro. Pode-se pensar na comunicação cerebral como um grande jogo de ‘telefone’: um neurónio (célula cerebral) passa uma mensagem para outro, que a passa para um terceiro, e assim por diante. No entanto, como o cérebro tem cerca de 86 mil milhões de neurónios, este jogo é muito maior do que o que provavelmente jogou em criança.

Os problemas ocorrem quando as mensagens neste grande jogo de telefone se confundem – ou seja, quando os neurónios não ouvem ou passam as mensagens que recebem de forma confiável.

Esta confusão pode acontecer de algumas maneiras diferentes. Primeiro, as mensagens podem se confundir se um neurónio ficar doente. Assim como seria difícil para você jogar telefone se perdesse a voz, estar doente dificulta para um neurónio passar mensagens para outros neurónios.

Alternativamente, o ambiente de um neurónio pode influenciar a eficácia com que ouve ou passa mensagens. Assim como seria mais difícil jogar telefone numa sala cheia de crianças de dois anos a gritar do que numa sala silenciosa, certos ambientes cerebrais tornam mais difícil a comunicação entre neurónios. Por exemplo, sabemos que os neurónios no cérebro estão rodeados por células auxiliares que têm uma personalidade um pouco dividida. Estas células auxiliares são normalmente ‘boas’ e facilitam a comunicação; quando o cérebro é danificado por lesão ou doença, no entanto, as células auxiliares podem tornar-se ‘más’ e interferir na comunicação cerebral.

Portanto, para manter as mensagens a fluir através do grande jogo de telefone do cérebro na doença de Huntington, pode ser necessário proteger os neurónios, as suas células auxiliares ou ambos ao mesmo tempo.

Um medicamento para esclerose múltipla para a doença de Huntington?

Não seria ótimo se um medicamento que já está em uso pudesse proteger tanto os neurónios quanto as células auxiliares e já estivesse a ser usado em humanos?

Um possível medicamento que se encaixa nesse perfil é o fingolimod. Está aprovado em todo o mundo para tratar a esclerose múltipla (EM). A EM é uma doença onde a inflamação excessiva prejudica o cérebro.

O fingolimod reduz o risco de ataques de EM alterando o comportamento do sistema imunológico. No entanto, como muitos medicamentos, o fingolimod também faz uma série de outras coisas no corpo – e alguns cientistas acham que duas coisas que ele faz no cérebro podem torná-lo uma terapia valiosa para a doença de Huntington.

Primeiro, o fingolimod aumenta a quantidade de uma substância química cerebral chamada BDNF. O BDNF é como um fertilizante para as células cerebrais: mantém-nas saudáveis e fortes. Em segundo lugar, o fingolimod mantém as células auxiliares no seu modo ‘bom’, onde ajudam os neurónios a comunicar. Juntos, esses dois efeitos protegem tanto os neurónios quanto as células auxiliares no cérebro – que é exatamente o que queremos numa terapia para a doença de Huntington.

Há ainda mais razões para pensar que o fingolimod pode ser valioso na doença de Huntington. No ano passado, cientistas testaram o tratamento com fingolimod em ratos com a doença de Huntington e descobriram que os ratos tratados tinham menos problemas de movimento, viviam mais tempo e perdiam menos células cerebrais.

No entanto, ninguém sabe ainda se o fingolimod também afeta os problemas de pensamento que surgem no início da doença de Huntington.

De ratos e memória

Para responder a esta pergunta, um grupo de cientistas da Universidade de Barcelona decidiu testar se o fingolimod poderia prevenir problemas de pensamento num modelo de rato da doença de Huntington. Neste modelo, os ratos são geneticamente alterados para que o seu ADN contenha um pequeno pedaço do gene humano da doença de Huntington. Esses ratos geneticamente alterados adoecem cedo, desenvolvendo problemas motores e alterações cerebrais semelhantes às da doença humana.

Testar habilidades de pensamento em ratos é uma tarefa difícil, especialmente quando se considera que o cérebro médio de um rato pesa menos de um grama. Como é que tal teste é sequer possível?

Para estudar o ‘pensamento’ em ratos, temos que simplificar as nossas perguntas e usar respostas do que os ratos farão no laboratório.

Por exemplo, imaginemos que queremos medir uma habilidade cognitiva como a memória num rato. Obviamente, não podemos simplesmente perguntar ao rato se ele se lembra de um brinquedo que lhe mostramos ontem. No entanto, assim como os humanos, os ratos passarão mais tempo olhando para coisas novas e excitantes do que para coisas familiares e aborrecidas. Medindo quanto tempo um rato explora um objeto, portanto, podemos ter uma ideia de quão familiar é esse objeto – e assim descobrir quão bem o rato se lembra dele.

Embora não seja perfeito, este tipo de raciocínio permite-nos fazer perguntas sobre ideias cognitivas complicadas como a memória em ratos. Ao fazer essas perguntas, os cientistas aprenderam que os ratos com a doença de Huntington desenvolvem problemas de memória à medida que envelhecem.

O que é que eles descobriram?

Então, o que aconteceu quando os cientistas da Universidade de Barcelona tentaram prevenir esses problemas de memória tratando os ratos com a doença de Huntington com fingolimod?

Primeiro, em contraste com os ratos com a doença de Huntington que receberam um medicamento placebo, aqueles que receberam fingolimod preferiram novos objetos e lugares em vez de familiares. Como esses ratos ‘lembravam’ de coisas familiares, os cientistas concluíram que o fingolimod os protegeu de problemas de memória semelhantes aos da doença de Huntington.

Além disso, em partes do cérebro importantes para a memória, os ratos tratados com fingolimod tinham muito mais da receita genética para produzir BDNF (a substância química cerebral ‘fertilizante’) do que os ratos tratados com o medicamento placebo. Os ratos que receberam fingolimod também desenvolveram menos alterações relacionadas com a doença na forma e atividade dos seus neurónios, e menos das suas células auxiliares ficaram presas no modo ‘mau’ que interfere na comunicação das células cerebrais.

Com base em todos esses efeitos, os cientistas concluíram que o fingolimod protegeu os neurónios e as células auxiliares nos ratos tratados, prevenindo assim problemas de memória semelhantes aos da doença de Huntington. Eles sugeriram ainda que o fingolimod pode oferecer uma nova estratégia terapêutica para a doença de Huntington – uma que poderia ser implementada muito rapidamente, pois o fingolimod já tem aprovação da FDA para uso humano na EM.

A conter as expectativas

Por mais que esperemos que os cientistas encontrem um medicamento para prevenir ou melhorar os sintomas da doença de Huntington, estamos a conter as expectativas em relação ao fingolimod por agora. Eis porquê.

Primeiro, os experimentos de que falamos aqui são realmente muito difíceis. Eles envolvem medir mudanças muito, muito pequenas no comportamento dos ratos ou na forma e atividade das células cerebrais – e neste tipo de experimento, é muito fácil obter resultados enganosos. Confirmar que essas melhorias baseadas no fingolimod são reais e podem ser repetidas, e provar que se estendem a outros testes de memória ou pensamento, será um próximo passo importante.

Em segundo lugar, mesmo que as melhorias de memória sejam reais, ainda há muito mais trabalho a fazer antes de sabermos com certeza como o fingolimod as causou. Em parte, isso ocorre porque o fingolimod afeta o corpo de várias maneiras – e lembre-se, o efeito mais bem estudado envolve o sistema imunológico. Mais pesquisas são necessárias para provar que os efeitos do fingolimod no cérebro, e não em outra parte do corpo, são de fato responsáveis por quaisquer melhorias de memória observadas nos ratos com a doença de Huntington.

Em terceiro lugar, embora o fingolimod seja bastante seguro, ainda é um medicamento sério com potencial para alguns efeitos colaterais pesados. Não apenas coisas como sonolência ou erupção cutânea – mas, raramente, seus efeitos no sistema imunológico podem permitir que o cérebro desenvolva uma infecção viral cerebral grave chamada PML, que é frequentemente fatal. Se as pessoas com a doença de Huntington vão correr esse tipo de risco, queremos ter certeza absoluta de que o fingolimod é super eficaz em aliviar os sintomas da DH ou em retardar a progressão na maioria das pessoas primeiro.

Finalmente, os ratos nos experimentos de que falamos são apenas isso: ratos. Como qualquer modelo de laboratório, eles não podem reproduzir todas as complexidades da doença de Huntington humana. Embora ainda possamos aprender muito estudando esses ratos, os cientistas precisarão testar o fingolimod em outros modelos antes de fazer previsões firmes sobre se o fingolimod poderia funcionar em pessoas.

A mensagem principal

É uma boa notícia que um medicamento já aprovado para uso humano possa ser benéfico num modelo de laboratório da doença de Huntington, porque este medicamento poderia avançar rapidamente para ensaios em humanos. Por enquanto, sugerimos manter o champanhe de celebração guardado até sabermos muito mais.

Aprende mais

• Artigo original em Human Molecular Genetics (artigo completo requer pagamento ou assinatura)