Novo estudo revela um potencial biomarcador da DH
Um potencial biomarcador da DH foi descoberto num estudo clínico recente
E se uma análise ao sangue pudesse fornecer informações sobre o estado e o curso da DH? Esta é a premissa da procura de biomarcadores da DH; estes podem, um dia, ajudar a orientar as decisões de tratamento e a prever como os sintomas irão mudar. Uma equipa de investigadores de vários países analisou recentemente amostras de sangue, imagens cerebrais e exames clínicos do estudo TRACK-HD. Descobriram que os níveis sanguíneos de uma proteína chamada cadeia leve de neurofilamentos correspondiam à gravidade da DH, tornando-a um potencial biomarcador.
A procura de biomarcadores da DH
Com o apoio contínuo da comunidade à ciência de ponta, existe um grande potencial para o desenvolvimento de novas terapias para tratar a doença de Huntington. Juntamente com estudos básicos e clínicos para identificar a origem dos sintomas e investigar novos fármacos, é importante procurar formas precisas e eficientes de monitorizar a progressão da DH. À medida que mais recursos se tornam disponíveis para tratar e gerir os sintomas da DH, seria útil para médicos e doentes terem uma noção se os sintomas de uma pessoa deverão agravar-se lenta ou rapidamente. Também precisamos de formas precisas de determinar se um fármaco experimental melhorou a saúde do cérebro.
Existem formas estabelecidas de abordar estas questões: podemos avaliar movimentos invulgares, analisar alterações no humor e no pensamento e tirar imagens das áreas cerebrais envolvidas na DH. Mas estes métodos podem ser demorados e desgastantes para doentes e médicos, e podem não ser informativos para uma pessoa em risco que ainda não tenha manifestado sintomas. Por estas razões, a comunidade da DH está à procura de bons biomarcadores, testes que possam ser facilmente medidos para prever o desenvolvimento da doença e a resposta ao tratamento. Hoje, estamos entusiasmados por informar que investigadores no Reino Unido identificaram uma substância no sangue que se mostra promissora como biomarcador para a DH.
O que é exatamente um biomarcador?
Normalmente, definimos um biomarcador como um teste que pode prever o início, a progressão ou o sucesso do tratamento de uma doença. O que é que isto realmente significa? Bem, com um excelente biomarcador, um simples teste num exame médico de rotina pode gerar informações suficientes para orientar as decisões sobre os cuidados atuais e futuros. Isto ainda não foi possível com a doença de Huntington, nem com a maioria das doenças neurológicas. O cérebro é um órgão complexo e os tratamentos são limitados em comparação com o cancro, por exemplo, ou com as doenças cardíacas.
De facto, vejamos o exemplo das doenças cardíacas para ilustrar mais claramente o conceito de biomarcador. No caso da saúde cardíaca, um exemplo simples e universal de um biomarcador é a pressão arterial. Medir a pressão arterial é fácil, não invasivo e barato. Mais importante ainda, um século de investigação determinou definitivamente que a pressão arterial é um indicador muito bom do risco de doença cardíaca. O aumento das leituras da pressão arterial ao longo do tempo pode justificar uma alteração na dieta ou a prescrição de um medicamento, para diminuir o perigo de futuros problemas cardíacos. Se as intervenções fizerem com que a pressão arterial diminua, o médico e o doente podem ter a certeza razoável de que o risco de doença cardíaca é agora menor. Estas decisões e conclusões podem ser tomadas sem nunca testar diretamente o coração e enquanto o doente ainda se sente fisicamente bem.
O biomarcador ideal para a DH teria uma função semelhante. Embora um teste genético possa determinar se uma pessoa tem a mutação da DH, não pode prever o risco a curto prazo de desenvolver sintomas, nem determinar a provável quantidade de danos presentes no cérebro. Também não temos quaisquer testes químicos básicos para compreender se um novo tratamento está a atrasar os sintomas ou a abrandar os danos; em vez disso, os doentes têm de ser submetidos a testes frequentes e demorados. Uma pessoa em risco de desenvolver DH pode não apresentar sintomas durante muitos anos, mas imagine se um simples teste anual pudesse dar uma indicação da saúde do cérebro, da mesma forma que a pressão arterial o faz para o coração. Estes são os objetivos da procura de biomarcadores da DH.
Identificação de potenciais biomarcadores para a DH
Uma forma de procurar biomarcadores da DH em humanos é medir os níveis de muitas substâncias no sangue e, em seguida, comparar estes níveis com a gravidade dos sintomas ou com imagens de danos no cérebro. A combinação destes dados de um grande grupo de pessoas pode determinar quais as substâncias que devem ser interpretadas como um sinal de saúde ou de dano. Quando algo no sangue aumenta (ou diminui) constantemente à medida que os danos neurológicos e os sintomas se agravam, os investigadores começam a prestar atenção – pode ser um potencial biomarcador. Para as doenças cerebrais, a procura tem sido difícil. Isto porque é raro que o conteúdo das células cerebrais acabe na corrente sanguínea e porque existe uma enorme variação nos níveis de substâncias sanguíneas entre os indivíduos.
No entanto, um estudo recente, liderado pelo Dr. Edward Wild, do University College London, identificou uma proteína no sangue que parece ter esta propriedade: aumenta proporcionalmente a outros sinais de DH. Para identificar esta proteína, a equipa analisou os dados recolhidos como parte do TRACK-HD, um estudo de três anos de portadores da mutação da DH e dos seus parceiros ou irmãos não afetados. Os clínicos não estavam a testar um fármaco, mas a fazer observações cuidadosas dos participantes ao longo do tempo para compreender melhor a forma como a DH se desenvolve. As 298 pessoas que concluíram o ensaio fizeram repetidas imagens cerebrais, exames clínicos para medir o movimento e o pensamento e deram amostras de sangue. A sua participação alimentou vários anos de investigação, incluindo este estudo mais recente sobre biomarcadores.
Cadeia leve de neurofilamentos
A proteína no centro desta história chama-se cadeia leve de neurofilamentos, ou NfL. É um componente estrutural importante das células nervosas, suportando a sua forma, como as hastes de um guarda-chuva. Investigações anteriores na DH e noutras doenças neurológicas mostraram que, quando uma célula cerebral morre, o guarda-chuva colapsa, libertando a proteína NfL que pode acabar na corrente sanguínea. Isto levou Wild e a sua equipa a levantar a hipótese de que o aumento dos danos nas áreas cerebrais afetadas pela DH causaria níveis mais elevados de NfL a acumular-se no sangue. Os investigadores decidiram investigar a NfL mais de perto, utilizando as amostras de sangue, as imagens e os resultados dos exames dos participantes do TRACK-HD.
“Imagine se um simples teste pudesse dar uma indicação tão boa da saúde cerebral na DH como a pressão arterial o faz para o coração”
Os participantes foram divididos em grupos com base no estado da sua DH, determinado por exames no início do estudo. Havia um grupo de “controlo” constituído por irmãos ou parceiros que não tinham a mutação. Depois, havia quatro grupos de portadores de genes: (1) aqueles que se previa que desenvolvessem sintomas de DH numa década ou mais, (2) aqueles que se previa que desenvolvessem sintomas em poucos anos, (3) aqueles com sintomas precoces e (4) aqueles com sintomas mais avançados.
Quanto mais “avançado” era o grupo da doença em que uma pessoa se encontrava, mais elevados eram os seus níveis de NfL, e a NfL aumentava ao longo do tempo em pessoas com o gene da DH. É importante salientar que os níveis mais elevados de NfL correspondiam a mais danos no cérebro e a piores resultados nos testes de movimento e raciocínio. Isto significa que os níveis de NfL eram um bom indicador da saúde do cérebro e da progressão da DH. Se uma pessoa tinha um nível elevado de NfL no início do estudo, mas não apresentava sintomas, muitas vezes começava a desenvolver sintomas durante o estudo. Por isso, não só os níveis de NfL estavam associados à gravidade, como também podiam prever se uma pessoa poderia adoecer em breve. Além disso, o nível de NfL no sangue refletia a quantidade encontrada no LCR, o líquido que banha o cérebro. Isto sugere que uma análise ao sangue pode ser capaz de fornecer informações consistentes sobre o cérebro, em vez de uma punção lombar invasiva.
NfL: potencial futuro como biomarcador
Por todas estas razões, os autores propõem que a NfL possa ser utilizada como um biomarcador sanguíneo que reflete a saúde atual do cérebro na DH. Esta é uma experiência bem concebida com dados robustos, o que constitui uma notícia entusiasmante. Mas, como em todos os estudos, é importante discutir as limitações deste trabalho.
Em primeiro lugar, a análise de dados de um grande grupo de participantes é uma excelente forma de encontrar tendências gerais, mas a interpretação não se estenderá a todos os indivíduos. Tal como a pressão arterial elevada indica o risco de doença cardíaca, em vez de definir a data de um ataque cardíaco, o nível de NfL de uma pessoa não pode fazer uma previsão exata sobre os sintomas da DH ou a saúde do cérebro. Os níveis são simplesmente demasiado variáveis entre os indivíduos e ainda não existem dados suficientes para aplicar estes resultados a qualquer prática de rotina, como um simples teste no consultório de um médico.
No entanto, a medição dos níveis de NfL pode ser uma forma adicional de avaliar a progressão da doença em estudos clínicos da DH. Será particularmente interessante ver se os tratamentos atuais ou futuros podem baixar os níveis de NfL, espelhando melhorias nos sintomas. Uma ideia interessante é que os cientistas poderiam revisitar amostras de ensaios clínicos passados para construir uma imagem maior da relação entre a NfL e a progressão da DH, e para determinar se os tratamentos experimentais baixaram a NfL, mesmo que não tenham conseguido melhorar os sintomas.
Além disso, antes de podermos utilizar a NfL no sangue (ou qualquer outro biomarcador sanguíneo) como um indicador de danos nos neurónios na DH, temos de ter mais certeza de que os níveis no sangue correspondem aos níveis no cérebro. Para resolver esta questão, a equipa que lidera o estudo recente também lançou uma iniciativa global chamada HDClarity para garantir que as amostras de LCR (obtidas através de uma punção lombar) sejam recolhidas e processadas de forma consistente em clínicas de todo o mundo.
Se as observações sobre os níveis de NfL no sangue/LCR e a DH se mantiverem sob análise mais aprofundada, poderemos ter um biomarcador útil nas nossas mãos. Notavelmente, a NfL não é específica para a DH e também tem sido proposta como um marcador para monitorizar a progressão de outras doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer e a ELA. Esperamos que seja adicionada ao arsenal de recursos que nos estão a ajudar a monitorizar a DH e a desenvolver novas terapias. Ao mesmo tempo, os investigadores continuarão a procurar biomarcadores que possam ajudar a orientar as decisões dos doentes e das famílias à medida que os tratamentos se tornam disponíveis.
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Fontes e Referências
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