Sucesso! Medicamento ASO reduz os níveis da proteína mutante em doentes com doença de Huntington

Num anúncio que provavelmente será considerado uma das maiores descobertas na doença de Huntington desde a descoberta do gene da DH em 1993, a Ionis e a Roche anunciaram hoje que o primeiro ensaio em humanos de um medicamento para redução da huntingtina, IONIS-HTTRx, demonstra que reduz a huntingtina mutante no sistema nervoso, e é seguro e bem tolerado.

Do que se trata esta redução da huntingtina?

A terapia que mais nos entusiasma para a doença de Huntington chama-se redução da huntingtina. Também podes ouvir esta abordagem ser chamada de silenciamento genético, mas redução da huntingtina é mais preciso, como explicaremos.

Todas as pessoas têm duas cópias do gene DH – uma que herdaram da mãe e outra do pai. Nas pessoas destinadas a desenvolver DH, uma destas cópias do gene DH está alterada, ou mutada de uma forma muito específica.

Logo no início do gene DH existe uma sequência repetitiva que se lê, no código usado pelos cientistas para descrever o ADN, C-A-G. As pessoas que não desenvolverão a Doença de Huntington têm cerca de 20 repetições desta sequência, enquanto nas pessoas destinadas a desenvolver DH, é mais longa, geralmente 40 repetições CAG ou mais.

As nossas células usam os genes como receitas para construir proteínas – pequenas máquinas moleculares que fazem coisas úteis nas células. Quando uma célula precisa de fazer mais de uma determinada proteína, são feitas cópias das instruções num químico muito relacionado com o ADN, chamado ARN. Os cientistas chamam a esta cópia rascunho de um gene o ARN mensageiro porque transporta a informação de cada gene do ADN para as máquinas de construção de proteínas das células.

Isto significa que há mais do que um local na célula onde podemos encontrar a informação na mutação DH – a repetição anormalmente longa encontrada no ADN das pessoas também é copiada para o mensageiro, ARN. Por fim, as células usam esta mensagem de ARN como instruções para construir uma proteína – a proteína huntingtina.

A maior parte da investigação em DH sugere que é a proteína huntingtina, não o seu gene ou mensageiro, que faz com que as células cerebrais funcionem mal e morram nas pessoas com DH. Mas o que sabemos com certeza é que todas as pessoas com DH têm uma cópia mutada do gene DH, que atua como modelo para a proteína tóxica. Isto faz do gene DH mutante o inimigo número um para aqueles que trabalham no desenvolvimento de novas terapias.

O rápido avanço da ciência nas últimas décadas deu aos cientistas uma grande caixa de ferramentas para desligar seletivamente genes específicos. Algumas técnicas, como os oligonucleótidos antisense existem há décadas. Técnicas mais recentes, nomeadamente ferramentas de edição do genoma como o CRISPR/Cas9 só foram descobertas e desenvolvidas nos últimos anos.

Embora os detalhes das tecnologias sejam diferentes, no mundo da DH, todas têm uma aplicação potencial entusiasmante – reduzir a quantidade da proteína huntingtina. Em numerosos ensaios com animais, usando uma ampla gama destas ferramentas de silenciamento, quando os investigadores desligam o gene huntingtina anormal, os modelos animais de DH melhoram, ou nunca ficam doentes.

É ciência interessante, mas ninguém se preocupa realmente em curar a doença de Huntington num rato, numa mosca da fruta ou num verme. Queremos curar a DH na espécie que mais nos importa – os humanos com DH.

Lembrete: qual é a história deste medicamento e ensaio?

Entre todas as tecnologias de redução da huntingtina que existem, a abordagem mais desenvolvida chama-se oligonucleótidos antisense ou ASOs. Estas são pequenas peças de ADN, personalizadas e quimicamente modificadas que podem entrar livremente nas células. Uma vez dentro, localizam e ajudam a destruir um ARN mensageiro específico – neste caso, aquele que instrui as células sobre como fazer a proteína huntingtina.

A Ionis Pharmaceuticals, em Carlsbad, Califórnia, tem vindo a desenvolver ASOs para várias doenças há décadas. Há anos, perceberam que a DH era perfeita para a sua tecnologia, porque sabemos que se, em animais, reduzirmos os níveis da proteína huntingtina no cérebro, melhoramos os seus sintomas semelhantes à DH.

No ano passado, a Ionis teve um enorme sucesso com um ASO para outra doença cerebral chamada atrofia muscular espinal (AME). Esses ensaios testaram se um ASO administrado no líquido cefalorraquidiano poderia ajudar a melhorar a condição de bebés nascidos com esta terrível doença fatal. A mesma tecnologia básica, mas direcionada a um gene diferente.

As crianças no ensaio de AME da Ionis tiveram resultados tão bons que os reguladores pediram para interromper o ensaio mais cedo, para que todas as crianças no estudo, incluindo as que recebiam o placebo, pudessem receber o medicamento. Basicamente, se a doença tivesse seguido o seu curso normal, as crianças teriam ficado progressivamente mais fracas e morrido. Mas muitas das crianças tratadas com o medicamento estavam a ficar mais fortes e a viver muito mais tempo.

O medicamento para a AME da Ionis foi posteriormente aprovado nos EUA, UE e muitos outros países, e está agora a ser administrado a crianças com AME em todo o mundo.

Então, e quanto à DH?

A Ionis tem trabalhado em oligonucleótidos antisense (ASOs) para a DH desde o início dos anos 2000, primeiro em células simples e depois passando para várias espécies animais diferentes. Os efeitos que estavam a ver eram promissores, e os testes em humanos tornaram-se uma possibilidade real. A expectativa aumentou em 2013 quando a gigante farmacêutica Roche anunciou uma parceria com a Ionis para desenvolver o medicamento ASO para a DH, que chamam *IONIS-HTTRx*. Isto trouxe enormes recursos e experiência da Roche para lidar com o problema da doença de Huntington.

Em julho de 2015, começou o ensaio de medicamento mais entusiasmante até agora na doença de Huntington – um em que um ASO concebido para reduzir a produção da proteína huntingtina foi realmente administrado a pessoas com DH. O ensaio foi concebido para testar a segurança do medicamento e se o medicamento podia fazer aquilo para que foi concebido – reduzir a produção da proteína huntingtina. Ficámos muito entusiasmados com o início deste ensaio, e escrevemos sobre o lançamento do ensaio aqui.

Em qualquer esforço de desenvolvimento de medicamentos, o primeiro objetivo tem de ser garantir que o medicamento não tem efeitos secundários tóxicos. A história fornece-nos muitos exemplos de medicamentos que pareciam uma boa ideia, mas tiveram efeitos secundários inesperados quando administrados a pessoas.

Com isto em mente, a Ionis e a Roche conceberam um estudo cujo principal objetivo era determinar se o medicamento é seguro quando administrado a pessoas, o que tem de ser o primeiro passo no processo de desenvolvimento do medicamento.

Este primeiro estudo incluiu 46 pessoas com sintomas precoces de DH na Alemanha, Canadá e Reino Unido. O ensaio começou em julho de 2015 e estava planeado terminar em novembro de 2017. Como verás, todo o ensaio decorreu exatamente dentro do prazo, o que nem sempre acontece!

Antes de falarmos sobre resultados, há alguns detalhes importantes que as pessoas devem ter em mente. Primeiro, os medicamentos ASO não entram no cérebro se forem tomados em forma de comprimido. Como consequência, os medicamentos ASO para doenças cerebrais são administrados através de injeção na base da coluna vertebral, usando uma técnica chamada punção lombar. Parece um pouco assustador, mas é na verdade um procedimento muito comum, feito milhares de vezes por dia em hospitais em todo o mundo.

Segundo, este estudo incluiu um braço de placebo. Isso significa que alguns dos participantes passaram por todas as etapas, mas receberam injeções sem medicamentos. Este é um componente absolutamente crítico dos ensaios – se não tivermos um grupo sem medicamento, como podemos ter a certeza de que as alterações que observamos se devem ao medicamento, e não a algum outro fator?

Finalmente, a dose. Sempre que os investigadores administram um medicamento a pessoas pela primeira vez, começam com uma dose muito baixa. Num ensaio como este, formalmente chamado estudo de dose múltipla ascendente, os primeiros participantes recebem uma dose baixa e depois os participantes que se juntam mais tarde recebem doses mais altas do medicamento. Isto permite que os médicos monitorizem cuidadosamente as pessoas em cada nova dose, para que quaisquer efeitos negativos do tratamento sejam detetados precocemente.

O que aconteceu agora?

Na segunda-feira, 11 de dezembro, a Ionis divulgou um comunicado de imprensa descrevendo os principais resultados do primeiro estudo do IONIS-HTTRx. O título era: “A Ionis pharmaceuticals licencia o IONIS-HTTRx ao parceiro após Estudo de Fase 1/2a BEM-SUCEDIDO em doentes com Doença de Huntington”. Também dizia: “Observadas Reduções da Proteína Huntingtina Mutante Dependentes da Dose”.

Se estás a perguntar-te o quão entusiasmado deves ficar com isto – ambos os editores do HDBuzz permitiram-se uma pequena dança de alegria quando viram o comunicado de imprensa. São mesmo grandes notícias!

Explicaremos porque isto é tão entusiasmante em breve, mas há algumas coisas a ter em mente.

Primeiro – segurança. A Ionis e a Roche monitorizaram muito cuidadosamente os participantes no ensaio para procurar quaisquer sinais de que o medicamento não é seguro. No comunicado de imprensa, a Ionis relata: “o perfil de segurança e tolerabilidade do IONIS-HTTRx observado no estudo de Fase 1/2a apoia o desenvolvimento continuado“. Isso significa que não foram observados problemas de segurança significativos nos participantes, pelo que o primeiro obstáculo para este medicamento na DH foi ultrapassado e podemos avançar para os próximos passos.

Lembra-te – este ensaio não foi concebido para provar que o IONIS-HTTRx ajuda com os sintomas ou progressão da DH. O objetivo principal deste estudo era estabelecer que o medicamento é seguro. A primeira vez que colocas um novo medicamento no corpo de alguém, queres expor o menor número possível de pessoas, caso existam problemas de segurança inesperados.

Além disso, lembra-te que este estudo foi curto – cada doente recebeu apenas 4 meses de injeções. Este é um tempo demasiado curto para procurar alterações na taxa de progressão da DH. Mesmo que o IONIS-HTTRx venha a ser um medicamento milagroso, o impacto nos sintomas após apenas 4 meses de tratamento poderia ser minúsculo, e não esperaríamos detetá-lo num ensaio tão pequeno.

Portanto – e esta é uma mensagem realmente importante – ainda não saberemos se o medicamento melhorou os sintomas de DH das pessoas.

No entanto, o ensaio foi capaz de ir além da segurança de uma forma importante. Cada vez que os voluntários no ensaio recebiam uma dose do medicamento, era recolhida uma amostra do seu líquido cefalorraquidiano – que banha o cérebro e a medula espinal.

Trabalhos anteriores tinham demonstrado que os níveis da proteína huntingtina podem ser medidos no líquido cefalorraquidiano. Parece que, à medida que as células vão ficando doentes durante o curso da DH, alguns dos seus conteúdos são derramados neste fluido, que circula à volta do cérebro.

Uma vez que o objetivo das terapias de redução da huntingtina como o IONIS-HTTRx é reduzir a quantidade da proteína huntingtina nas células cerebrais vulneráveis, em teoria isto dá-nos uma ótima maneira de verificar se o medicamento está a fazer aquilo que deve fazer. Simplesmente medimos os níveis da proteína huntingtina no líquido cefalorraquidiano antes e depois do tratamento com o medicamento.

Pensamos que a notícia mais entusiasmante no comunicado de imprensa de hoje da Ionis é esta: “No estudo de Fase 1/2a, foram observadas reduções da huntingtina mutante dependentes da dose entre os doentes tratados com IONIS-HTTRx”. Frank Bennett, cientista-chefe da Ionis, chegou ao ponto de afirmar que as reduções observadas “excederam substancialmente as nossas expectativas”.

Isto significa que os doentes tratados com IONIS-HTTRx têm reduções da proteína huntingtina no seu líquido cefalorraquidiano. Com base neste resultado, parece que o medicamento está a fazer aquilo para que foi concebido, e que a redução da huntingtina foi alcançada!

A parte dependente da dose significa que doses mais altas do medicamento levam a níveis mais baixos de huntingtina no seu líquido cefalorraquidiano. Essa é uma evidência muito boa de que o efeito observado é realmente devido ao medicamento, e não a algum outro aspeto do tratamento.

E agora?

Isto é grande, e todos na comunidade DH devem estar agradecidos aos corajosos voluntários que se inscreveram num ensaio exigente, bem como às suas famílias e cuidadores. Também devemos estar agradecidos à Roche, e particularmente à Ionis, que acreditaram nesta abordagem e trabalharam durante muitos anos para chegar a este ponto.

Mas ainda não acabámos! O que vem a seguir?

Primeiro, temos de realizar um ensaio com número suficiente de pessoas, e um tratamento suficientemente longo, para impactar o curso dos sintomas da DH. O sucesso deste primeiro ensaio prepara o terreno para um estudo maior em centenas de doentes com DH, o mais rapidamente possível.

Os investigadores envolvidos neste estudo sabem quão urgente é a necessidade do próximo ensaio. No comunicado de imprensa, a investigadora principal do estudo, Professora Sarah Tabrizi, disse: “a chave agora é avançar rapidamente para um ensaio maior para testar se o IONIS-HTTRx atrasa a progressão da doença”. A firme adesão da Roche, anunciada hoje, é um ótimo sinal de que tal ensaio pode ser esperado em breve. Assim que os detalhes forem divulgados, poderás lê-los no HDBuzz.

Este é um grande dia na comunidade DH, e coloca-nos no caminho para trabalho ainda mais entusiasmante em 2018. Pela primeira vez na história, doentes com DH estão a ser tratados com medicamentos que sabemos que reduzem a quantidade de proteína huntingtina no seu cérebro. Até realizarmos o próximo ensaio, não saberemos se isto reduz o impacto da DH. E embora saibamos que o medicamento é seguro a curto prazo, também teremos de observar cuidadosamente quaisquer efeitos adversos a longo prazo. Mas estamos a enfrentar este problema com entusiasmo e esperança renovados. É o melhor presente de Natal antecipado que poderíamos ter esperado.

Aprende mais

• Comunicado de imprensa no sítio Web da Ionis
• Declaração da Ionis à Comunidade para doentes e famílias