Bem-vindo ao segundo dia de ciência sobre a DH, transmitido ao vivo a partir de Dubrovnik! Depois das incríveis palestras de ciência básica de ontem, hoje começamos com uma sessão focada em empresas que estão a desenvolver novos tratamentos experimentais para a DH.

As nossas atualizações no Twitter estão compiladas abaixo. Continue a seguir as atualizações ao vivo para o resto da conferência com a hashtag #HDTC2023.

Veja a nossa cobertura do Dia 1 aqui: https://en.hdbuzz.net/343. Vamos publicar resumos em formato de artigo para cada dia da conferência.

Candidatos a terapêuticas para DH

Uma abordagem única aos ASOs

O primeiro orador da manhã é a Dra. Nicole Datson, de uma empresa chamada VICO - eles trabalham com um tipo de medicamento conhecido por muitas famílias com DH, os Oligonucleótidos Antisense, ou ASOs. Várias empresas, incluindo a Wave Life Sciences e a Roche, já estão a testar medicamentos ASO na DH, mas a abordagem da Vico é única. O ASO da VICO ataca diretamente a mutação genética que causa a DH - uma sequência expandida de “CAG” perto do início do gene huntingtina. Isto tem implicações muito interessantes, porque a DH não é a única doença de “expansão de repetições CAG” - pelo menos outras 8 doenças humanas são causadas pela mesma alteração genética, mas em genes diferentes por todo o genoma. Assim, se o medicamento funcionar, poderia potencialmente ser aplicado a qualquer uma destas doenças que estão associadas à mesma alteração genética.

A Dra. Nicole Datson, Diretora Científica da Vico, faz uma apresentação geral da abordagem da Vico. Mesmo o gene da huntingtina normal possui uma sequência longa de CAG (~17-20 na maioria das pessoas sem DH), portanto, é difícil para estes medicamentos ligarem-se especificamente à forma da huntingtina que causa doença. No entanto, a Vico sugere que, embora os seus ASOs que visam o CAG não reconheçam apenas a forma mais longa que causa a doença, parecem preferir esses CAGs mais longos, havendo assim um maior impacto do medicamento na repetição expandida do CAG. Nicole está a mostrar os dados obtidos a partir de células de pacientes com DH após o tratamento com o seu medicamento ASO, chamado VO659. O tratamento com doses mais elevadas do ASO leva a uma maior redução da proteína huntingtina expandida, o “vilão” da DH.

De forma entusiasmante, o mesmo ASO também tem efeitos em células de pacientes com outras duas doenças cerebrais relacionadas com a expansão do CAG, formas de ataxia chamadas SCA1 e SCA3. Em ambos os casos, o ASO também prefere a forma mutante do gene com repetições mais longas de CAG. Se funcionar, a implicação interessante disto é que um único medicamento poderia potencialmente funcionar para um conjunto de doenças causadas por expansões de repetições CAG, incluindo DH, SCA1, SCA3, DRPLA e SBMA.

Afastando-nos das células, Nicole demonstra que o tratamento de ratos com DH com o ASO também leva a reduções na proteína huntingtina. O comportamento e a anatomia cerebral dos ratos com DH também melhoraram com o tratamento do ASO - muito fixe. Os dados da Vico mostram que o ASO permanece no cérebro dos animais por um longo período de tempo, sugerindo que poderiam haver intervalos bastante espaçados entre os tratamentos. Isso seria uma grande vantagem para os ASOs que requerem injeções na espinha dorsal para chegar ao cérebro.

Nos modelos de ratos de outras duas doenças de expansão de CAG, SCA1 e SCA3, observaram-se benefícios semelhantes: as versões da doença do gene foram desativadas em maior grau, levando a melhorias nos sintomas da doença. A VICO também testou o seu medicamento em macacos e observou que o medicamento se espalha bastante bem por diferentes regiões do cérebro e permanece no cérebro por um longo período de tempo, tal como observaram nos ratos. Com base nos seus dados em animais, a Vico acredita que tanto para a DH como para as outras doenças, poderiam administrar o seu medicamento apenas duas vezes por ano. Isso tornaria o tratamento muito mais fácil para as famílias, facilitando a participação no ensaio clínico. Com base nesses estudos animais e celulares promissores, a Vico lançou um estudo inicial em humanos em pacientes com DH, SCA1 e SCA3 - é muito fixe estarem a visar estas condições todas num único ensaio clínico “basket”.

ARN de interferência

A seguir temos o Dr. William Cantley, um investigador na Alnylam Pharmaceuticals, uma empresa líder na área do “ARN de interferência”, também chamado de RNAi. Esta é uma química totalmente distinta dos ASOs, mas tem um objetivo muito semelhante - reduzir os níveis de uma proteína alvo. Em teoria, o RNAi é mais potente do que os ASOs, o que significa que é necessário menos fármaco para obter o mesmo efeito, mas até agora os ASOs têm sido amplamente utilizados em doenças cerebrais. Parte do problema está na entrega - como levar os fármacos de RNAi às 84 mil milhões de células cerebrais que podem precisar de ser tratadas na DH. A entrega de fármacos de RNAi a outros tipos de células, como o fígado, tem sido melhorada ao adicionar pequenas “chaves” moleculares aos fármacos de RNAi. Quando as células do corpo possuem uma “fechadura” correspondente na sua superfície celular, podem absorver os fármacos de RNAi de forma mais fácil. A Alnylam tem muita experiência nessas técnicas de “fechadura e chave” para levar fármacos de RNAi às células do fígado. No entanto, tratar o fígado é menos importante na DH. Por isso, a Alnylam desenvolveu uma nova “chave”, “C16”, que permite aceder a tipos importantes de células cerebrais que nos interessam para a DH.

William apresenta dados muito fixes noutra doença cerebral, a doença de Alzheimer, em que a utilização da chave C16 num fármaco de RNAi parece funcionar muito bem para chegar ao cérebro de macacos. William está a anunciar - pela primeira vez publicamente - que a Alnylam está a desenvolver um fármaco de RNAi para a DH utilizando esta nova e interessante abordagem com a chave C16.

Após explicar o processo de tomada de decisão estratégica da Alnylam, William faz uma visão geral de alguns trabalhos iniciais em ratos com DH usando um novo fármaco de C16-RNAi. Utilizando dois fármacos diferentes, que visam partes diferentes do gene DH, observam uma redução da proteína huntingtina. Além destes estudos em ratos com DH, a Alnylam também realizou estudos em cérebros de macacos que mostram grandes reduções nos níveis de proteína HTT no córtex, a parte rugosa externa do cérebro que é afetada pela DH. É emocionante ter mais uma arma no arsenal de fármacos que reduzem a HTT, uma vez que os fármacos de RNAi e os fármacos de ASO têm riscos e benefícios diferentes. Só saberemos ao final qual destas abordagens proporciona mais benefícios, por isso é ótimo ter mais um competidor na corrida.

Criando um degradador da proteína huntingtina

A última apresentação antes da primeira pausa para café do dia é feita por Adam Hendricson, que trabalha na Arvinas Operations. Adam irá falar-nos sobre o seu trabalho para criar um degradador da proteína huntingtina - uma pequena moléculas que pode reduzir os níveis de huntingtina enviando-a para o contentor de lixo da célula.

Nos últimos anos, tem havido uma explosão científica numa nova tecnologia focada em degradar proteínas associadas a doenças, utilizando pequenas moléculas chamadas PROTACs. Isto é entusiasmante, uma vez que estes fármacos PODERIAM ser administrados por via oral se funcionarem. As PROTACs funcionam ao colocar uma proteína que marca resíduos nas nossas células em contacto direto com uma proteína-alvo, no nosso caso a proteína huntingtina. Isto levaria a que a huntingtina fosse marcada de uma forma especial que indica à célula para a tratar como lixo. A Arvinas é uma das primeiras empresas a levar esta tecnologia a um ensaio clínico. Atualmente, estão a testar um dos seus fármacos para tratar o cancro, demonstrando que esta nova abordagem pode ser mais do que apenas uma ferramenta fixe para cientistas de laboratório. Estão a trabalhar em várias doenças cerebrais, incluindo a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a DH.

A Arvinas tem a esperança de direcionar a proteína huntingtina “solúvel”, a forma que antecede a formação dos aglomerados de proteína mais estruturados. Eles também procuram por moléculas de fármacos que tenham preferência pela proteína huntingtina mutante em relação à proteína huntingtina normal. Em células em cultura, eles demonstram que a PROTAC que identificaram liga-se tanto à proteína huntingtina mutante quanto à proteína que marca o lixo. Estas moléculas ligam-se de forma muito forte, o que é o que os investigadores de fármacos, como o Adam, procuram!

A molécula PROTAC da Arvinas é capaz de reduzir os níveis tanto da forma solúvel como da forma aglomerada da huntingtina expandida, o que é uma boa notícia, uma vez que os cientistas acreditam que reduzir os níveis dessas duas proteínas seria benéfico para os pacientes. A maioria deste trabalho até agora tem sido realizado em experiências com células em cultura, mas a Arvinas está agora a começar a testar a sua molécula em ratos. A boa notícia é que parece que a PROTAC é capaz de penetrar no cérebro, o que muitas vezes é um desafio para os medicamentos.

Encontrar os super-humanos

A seguir, vamos ouvir a Dra. Donna Finch da Alchemab Therapeutics. O foco deles é o sistema imunitário, utilizando anticorpos que poderiam potencialmente proteger as células cerebrais na DH. A abordagem deles é encontrar anticorpos protetores naturalmente presentes em pacientes que são resilientes, ou seja, que vivem por muito tempo ou que são menos afetados pelos genes da doença. Em seguida, eles fazem vários tipos de testes para descobrir por que esses anticorpos são protetores, e depois testam os melhores em células e em animais.

É como encontrar os “super-humanos” naturais entre nós e descobrir por que a doença parece afetá-los menos do que a maioria das pessoas, e usar essas informações para ajudar a tratar outras pessoas. A Alchemab veio a esta conferência para descobrir como podem usar sua abordagem para a DH - é muito entusiasmante ter outra empresa a trabalhar numa num novo caminho para terapêuticas! Eles colaboram com organizações em todo o mundo que os ajudaram a recolher amostras de pessoas com diferentes doenças e vulnerabilidades. Compilaram informações do sistema imunitário num “cubo de dados” que lhes permite fazer análises em grande escala de muitas pessoas.

Estamos a viver na era da “BIG DATA” (muitos dados)! Empresas como a Alchemab utilizam conjuntos de dados absolutamente enormes e muitas ferramentas informáticas inteligentes para encontrar pequenos sinais nos dados que podem revelar nova biologia. Descobriram que em indivíduos resilientes, são gerados anticorpos contra a proteína huntingtina, mesmo em outras doenças como o Alzheimer. A Alchemab identificou um anticorpo chamado ATLX-1095, que se liga a um fragmento da proteína huntingtina. A ideia é que este anticorpo poderá indicar ao sistema imunitário para se concentrar na eliminação da proteína prejudicial.

Nos primeiros ensaios, este anticorpo impede que fragmentos da huntingtina prejudicial se unam e comecem a formar agregados maiores, que se pensa serem tóxicos. A Alchemab colabora com vários parceiros académicos que estão agora a repetir estas experiências - é uma parceria interessante! A Alchemab também demonstrou que o ATLX-1095 aumenta a quantidade de limpeza da huntingtina realizada por um tipo de célula de suporte chamada microglia. Assim, o fármaco ajuda a “engolir” o lixo nas células, como a Donna descreve. O fármaco também consegue penetrar no cérebro. Embora estes anticorpos provenham originalmente de células humanas, é necessário produzi-los em maior escala para realizar mais experiências e, eventualmente, ensaios em humanos. A Alchemab obteve sucesso inicial na capacidade de produzir o anticorpo em laboratório. Agora estão a testar este potencial fármaco em ratos, por isso vamos acompanhar este espaço à medida que avançam nestas próximas etapas de trabalho pré-clínico!

Uma nova forma de pôr a huntingtina prejudicial no lixo

A seguir temos a Dr. Pavlina Konstantinova, que representa a VectorY. Eles trabalham em várias doenças cerebrais, incluindo ELA, Parkinson e DH. A VectorY, tal como muitas outras empresas que já ouvimos, está a tentar atacar especificamente a cópia mutante da proteína huntingtina, poupando a cópia normal. Eles estão especificamente focados em visar a parte da proteína que resulta da expansão da repetição CAG, que ocorre logo no início do gene. Isso codifica uma longa sequência de glutaminas, que é o que torna esta proteína pegajosa e com tendência a agregar.

A VectorY também está a desenvolver uma nova técnica chamada VecTron, semelhante à PROTAC que ouvimos anteriormente. É outra forma de colocar uma “etiqueta de lixo” na proteína huntingtina prejudicial, que diz à célula para a degradar e eliminar. Pavlina está a partilhar dados que mostram que estes “VecTrons” reduzem a quantidade de agregados de huntingtina encontrados dentro de células em laboratório. Eles também trataram ratos com DH e, até agora, estão a observar uma redução nos agregados de huntingtina, bem como alguma melhoria nos sintomas de movimento.

Eles também estão a trabalhar num tratamento para a ELA utilizando a entrega com vírus e já testaram a sua capacidade de espalhamento pelo cérebro em ratos e animais maiores, como porcos e primatas. Até agora, estão a observar um bom espalhamento, o que significa que o tratamento alcança muitas áreas do cérebro. A VectorY também está a trabalhar na melhoria das tecnologias necessárias para direcionar os seus alvos para a eliminação pelas células, para entregar os medicamentos às partes certas do cérebro e para fabricar os medicamentos em escala suficiente para disponibilizá-los aos pacientes.

Atacar o MSH3

A última apresentação antes de uma pausa para almoço é do Dr. Todd Carter, da Voyager Therapeutics - exatamente, mais uma empresa a trabalhar na DH, muito entusiasmante! A Voyager está a realizar um trabalho direccionado ao MSH3, o modificador genético sobre o qual ouvimos muito ontem. A Voyager é uma empresa de “terapia genética”, o que significa que se concentra na entrega de terapias às células do corpo usando partículas de vírus inofensivas. O foco particular da Voyager é um tipo de vírus chamado AAV, que é naturalmente muito eficaz na penetração das células cerebrais, o alvo mais importante para a DH.

Todd descreve que as novas partículas virais da Voyager, que eles chamam de TRACER AAV, possuem uma capacidade muito particular. Ao contrário dos AAV naturais, este vírus modificado é capaz de chegar ao cérebro após ser injetado na corrente sanguínea. A maioria dos AAVs é completamente bloqueada pela barreira hematoencefálica (BBB), uma barreira protetora que impede a entrada de substâncias prejudiciais, como vírus e outras moléculas tóxicas ocasionalmente presentes no sangue. A maioria dos AAVs, quando injetados no sangue, é completamente excluída do cérebro.

Usando uma tecnologia inteligente, a Voyager construiu AAVs que conseguem atravessar a barreira hematoencefálica e chegar ao cérebro após uma simples injeção no sangue. Se isto funcionar, poderá simplificar a terapia genética para DH em comparação com abordagens anteriores que dependiam de injeções diretas no cérebro. Comparados aos vírus naturais, os novos AAVs da Voyager alcançam uma porção maior dos cérebros de macacos quando foram testados. Isto sugere que há uma boa chance de que isto possa trazer um método de entregar cargas úteis nos cérebros de pessoas com DH. Uma característica fixe desta tecnologia é que ela pode ser usada para transportar vários tratamentos para serem entregues no cérebro ao mesmo tempo. Por exemplo, fármacos de redução do huntingtina e direcionados ao MSH3, que poderiam ser utilizados num tratamento combinado para pessoas com DH.

Biomarcadores e DH: a palestra principal

Após uma curta pausa, estamos de volta para a palestra principal desta tarde. A apresentação será feita pelo Dr. Henrik Zetterberg, que está afiliado à Universidade de Gotemburgo e ao University College London. Esta palestra estará focada em biomarcadores para a doença de Huntington, incluindo o neurofilamento leve, também conhecido como NfL.

Henrik começa com uma história das pessoas, da tecnologia e das descobertas que nos levaram a utilizar o NfL como biomarcador - algo que podemos medir de forma fiável para acompanhar a progressão da DH, bem como de outras doenças cerebrais. O trabalho de equipas do University College London, incluindo o próprio Prof. Ed Wild do HDBuzz, demonstrou que existe uma relação entre os níveis de NfL e aspectos da DH, como o comprimento da repetição CAG e o momento do início dos sintomas. O NfL pode ser utilizado como um marcador de danos cerebrais em lesões e doenças; por exemplo, Henrik mostrou níveis aumentados de NfL em pugilistas logo após o combate, especialmente quando sofrem muitos golpes. Os níveis de NfL também diminuem após o tratamento bem-sucedido de doenças do sistema nervoso, como esclerose múltipla, atrofia muscular espinal, VIH e, mais recentemente, formas de doença de Batten e Alzheimer. Os investigadores podem medir o NfL em fluidos como sangue e líquido cefalorraquidiano (LCR), o fluido que envolve o cérebro e a medula espinal. Em algumas doenças, como a DH e o Alzheimer, os níveis de NfL aumentam à medida que os sintomas começam a aparecer.

O laboratório de Henrik também está a utilizar o NfL para tentar distinguir se uma pessoa que apresenta novos sintomas poderá ter uma doença psiquiátrica, como depressão major ou esquizofrenia (baixo NfL),ou uma doença neurodegenerativa, como DH ou Alzheimer (elevado NfL). Outra área em que a medição de NfL poderia ser útil seria ajudar os médicos a perceberem se alguém está a sofrer uma lesão neurológica ou efeitos secundários inesperados após anestesia geral, tratamento contra o cancro ou cirurgia. Novos métodos estão a facilitar cada vez mais a medição do NfL - em vez de ser necessário recolher uma amostra de líquido cefalorraquidiano e preservá-la cuidadosamente para análise, a recolha da amostra poderia ser feita em casa através de uma picada no dedo! Ele também está a examinar o NfL de ângulos inesperados e bastante peculiares - como mostrar que as células de suporte do cérebro “comem” o NfL, demonstrando que este aumenta nos ursos quando hibernam, ou que aumenta nos astronautas que vão para o espaço! No geral, Henrik enfatiza que o NfL pode ser útil como uma medida do início da doença, como uma forma de compreender a segurança de um medicamento ou procedimento, e como mais uma perspetiva para observar outros fatores que influenciam os sintomas da DH, como a idade e variações genéticas.

É tudo para o segundo dia! Estaremos de volta amanhã de manhã para relatar o terceiro e último dia do HDTC2023! Lembre-se de continuar a acompanhar as atualizações ao vivo para o resto da conferência no Twitter, com a hashtag #HDTC2023.

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