Atualizações da PTC Therapeutics e da uniQure sobre os seus ensaios de redução da huntingtina

A 21 de junho, tanto a PTC Therapeutics como a uniQure partilharam dados dos seus respetivos ensaios clínicos, ambos testando a redução da huntingtina como uma abordagem para tratar a DH, mas com diferentes tipos de terapias. Neste artigo, analisamos os dados que cada uma apresentou, o que tudo isto significa e os próximos passos que as empresas irão tomar.

Tratamento da DH com redução da huntingtina

As abordagens da PTC e da uniQure para o tratamento da doença de Huntington baseiam-se nos fundamentos da genética da DH. Um gene chamado huntingtina expande-se, levando a uma proteína extra-longa que se pensa danificar as células cerebrais. Dezenas de empresas farmacêuticas e de biotecnologia estão a trabalhar em terapias que tentam diminuir a quantidade dessa proteína huntingtina longa e defeituosa, uma abordagem conhecida como redução da huntingtina. A PTC e a uniQure são duas dessas empresas que têm ensaios clínicos em curso nesta área, embora as suas abordagens sejam bastante diferentes.

PTC: atingir os genes tomando um comprimido?

A maioria dos medicamentos de redução da huntingtina em desenvolvimento visa o intermediário entre o gene e a proteína, um mensageiro genético conhecido como RNA. O medicamento da PTC, o PTC-518, realiza um intrincado passo de corte e colagem, de modo que agora o intermediário está a segurar um sinal de stop. A maquinaria da célula vê o sinal de stop e decide não avançar com a produção da proteína.

Este tipo de medicamento é conhecido como modulador de splicing, e um grande benefício desta abordagem é que pode ser administrado por via oral. Com base em dados de animais, sabemos que o PTC-518 tomado oralmente pode atingir muitas partes do cérebro e do corpo sem procedimentos invasivos como uma injeção espinal ou uma cirurgia cerebral. O PTC-518 tem como alvo tanto as formas expandidas como as regulares da huntingtina, pelo que ambas as versões da proteína são reduzidas após o tratamento com este medicamento.

uniQure: terapia de dose única para reduzir a huntingtina, para sempre?

Já escrevemos várias vezes antes sobre a abordagem única da uniQure para tratar a DH – a primeira do seu género. As terapias génicas criam uma mudança fundamental na genética de uma pessoa para tentar tratar ou curar uma doença. Embora ainda visando a molécula mensageira genética, a abordagem da uniQure com o seu medicamento, AMT-130, é bastante diferente da da PTC.

O AMT-130 é um pedaço de material genético artificial, embalado dentro de um vírus vazio e inofensivo, entregue às partes profundas do cérebro através de uma cirurgia. A ideia é que este procedimento único permitirá que a terapia se espalhe por muitas células cerebrais, estabelecendo pequenas fábricas que continuarão a produzir um “antídoto” genético durante muitos anos. Isto deverá impedir que a mensagem de RNA da huntingtina produza tanta proteína huntingtina, em cada célula cerebral que o AMT-130 entra.

Atualizações da PTC

Uma mudança para o PIVOT-HD

O HDBuzz relatou o início bem como as atualizações do ensaio em curso do PTC-518, por isso vamos recapitular. Este ensaio de aproximadamente 3 meses foi planeado para envolver cerca de 160 participantes em locais nos EUA, Canadá, Europa e Austrália. Os participantes receberiam placebo ou PTC-518 por via oral em algumas doses diferentes (5 mg ou 10 mg), e visitariam os locais de estudo para avaliações relacionadas com a segurança, efeitos secundários, níveis de huntingtina no sangue e testes relacionados com as suas capacidades de movimento, humor e pensamento. Aqueles que completassem o estudo teriam a opção de se inscrever numa “extensão de rótulo aberto”, na qual todos receberiam PTC-518 e continuariam a ter visitas de estudo periodicamente.

Um aspeto único deste ensaio é que foi concebido para pessoas com sinais muito precoces de DH, potencialmente mesmo antes de experimentarem sintomas de movimento ou grandes mudanças nas suas capacidades do dia-a-dia. Mas a meio do caminho, a PTC anunciou algumas mudanças. Decidiram expandir o estudo para incluir pessoas com sintomas de movimento mensuráveis e dificuldades precoces com tarefas diárias, por vezes conhecida como “DH manifesta”. Além disso, prolongaram o período de ensaio do medicamento de 3 meses para 12 meses. Devido a este prolongamento, houve atrasos na obtenção de aprovação para avançar por parte da Food and Drug Administration dos EUA, pelo que o recrutamento para o ensaio foi pausado nos Estados Unidos, mas continuou conforme planeado noutros locais. Escrevemos mais sobre estes anúncios em novembro de 2022.

Dados partilhados do PIVOT-HD mostram que o PTC-518 reduz os níveis de huntingtina

Ao mesmo tempo que a PTC partilhou estas alterações ao ensaio, anunciaram que partilhariam dados da primeira parte do estudo de 3 meses na primeira metade de 2023. Uma informação útil: quando uma empresa anuncia a sua intenção de divulgar notícias durante um determinado período de tempo, geralmente é o caso de partilharem na última parte desse período de tempo – neste caso, final de junho de 2023.

A PTC realizou uma reunião com investidores e emitiu uma declaração partilhando as suas descobertas do ensaio PIVOT-HD até à data. Uma das principais descobertas nesta fase foi que os níveis de huntingtina foram reduzidos nas pessoas que receberam PTC-518, e que o grupo que recebeu uma dose mais elevada do medicamento teve uma maior redução nos seus níveis de huntingtina. Esta é uma notícia positiva, pois sugere que o efeito nos níveis de huntingtina é dependente da dose, ou seja, quanto mais medicamento se administra, maior é o efeito, pelo que isto ajudará a orientar estratégias de dosagem futuras se for necessário ajustar em fases subsequentes de testes clínicos.

O ensaio mediu os níveis tanto da mensagem genética como da própria molécula de proteína huntingtina em amostras de sangue dos participantes. Houve uma boa concordância entre estas duas medidas, o que é o que esperaríamos com base em como o medicamento funciona ao visar a mensagem genética, por isso esta foi uma descoberta encorajadora.

O PTC-518 pode mover-se do sangue para o sistema nervoso central

Uma preocupação comum com medicamentos que são tomados por via oral e que são concebidos para tratar distúrbios cerebrais, é que pode ser muito difícil para estas moléculas passarem da corrente sanguínea para o sistema nervoso central. Nos dados do estudo apresentados, a PTC mediu os níveis do medicamento na corrente sanguínea e no líquido cefalorraquidiano e mostrou que o PTC-518 realmente chega ao líquido cefalorraquidiano que rodeia o cérebro. O equilíbrio dos níveis do medicamento no sangue e no líquido cefalorraquidiano era bastante igual, o que é uma boa notícia, embora não nos dê informações sobre se o medicamento é capaz de chegar às regiões do cérebro importantes na DH, como o estriado, que a PTC espera atingir.

O tratamento com PTC-518 parece ser bem tolerado

Após as notícias dececionantes do ensaio clínico VIBRANT-HD da Novartis, que testou o branaplam, um medicamento semelhante ao PTC-518, que foi interrompido devido a efeitos secundários graves, todos estavam muito ansiosos para saber como o ensaio PIVOT-HD se sairia em termos de segurança.

Os dados que a PTC apresentou deste pequeno estudo foram encorajadores, mostrando que não ocorreram eventos adversos graves relacionados com o tratamento e que quaisquer efeitos secundários menores experimentados pelos participantes no ensaio (por exemplo, dor de cabeça) foram encontrados em níveis iguais tanto nos grupos de tratamento como no grupo placebo, sugerindo que não estão relacionados com o próprio medicamento.

Outra leitura da saúde cerebral são os níveis de uma proteína chamada NfL. Os níveis de NfL aumentam quando o cérebro está doente e está bem documentado que os níveis de NfL aumentam em pessoas com DH ao longo do tempo à medida que a sua doença progride. A PTC mediu os níveis de NfL no líquido cefalorraquidiano dos participantes do ensaio e viu pequenas diminuições para as pessoas que foram tratadas com cada dose do medicamento em comparação com o placebo. Esta é uma boa notícia, pois outros ensaios de redução da huntingtina viram realmente picos ou níveis aumentados de NfL. No entanto, os dados são bastante variáveis e vêm apenas de uma curta duração de tratamento, por isso ainda não é claro quão significativa é esta diminuição até que mais pessoas sejam tratadas por mais tempo.

Atualizações da uniQure

Os ensaios HD-Gene-TRX até agora

Dada a novidade da terapia génica para a DH, os ensaios clínicos atuais do AMT-130 estão nas fases iniciais e estão focados em garantir a segurança. Em vários pequenos ensaios nos EUA e na Europa, apenas cerca de 40 pessoas com sintomas precoces de DH foram submetidas à cirurgia, até 26 nos EUA e 15 na Europa.

Uma dose baixa e uma dose alta de AMT-130 estão a ser testadas neste ensaio. Algumas dessas foram cirurgias “simuladas”, sem administração de medicamento, como grupo de comparação. Os participantes são cuidadosamente monitorizados durante algumas semanas após a cirurgia, e depois acompanhados de perto durante um ano com visitas menos frequentes até 5 anos. Eles vão a visitas de estudo e completam análises de sangue, exames neurológicos e avaliações da sua DH, como testes de pensamento e movimento.

Em junho de 2022, a uniQure partilhou alguns dados iniciais do primeiro grupo de dez pessoas no grupo de dose baixa – não observaram quaisquer problemas de segurança importantes, e os níveis de huntingtina, embora apenas mensuráveis num grupo muito pequeno, estavam a tender para baixo.

Depois, em agosto, foram relatados alguns efeitos secundários neurológicos perigosos após 3 das cirurgias de dose alta, levando a uma breve pausa. Estes foram resolvidos para todos os participantes, de modo que em novembro, novas cirurgias puderam avançar novamente com alguma monitorização extra em vigor.

O que aprendemos hoje sobre o AMT-130

Desde novembro passado, temos estado à espera de mais dados da uniQure sobre o ensaio em curso do AMT-130, esperados em junho. Esta divulgação envolve dois anos de dados do primeiro grupo de dose baixa de dez, e um ano de dados do segundo grupo de dose alta de dezasseis participantes dos EUA.

A boa notícia da uniQure é que o pico de NfL que ocorre após a cirurgia para administrar o medicamento parece realmente voltar perto da linha de base por volta dos 18 meses e não são observados mais aumentos. A mudança nos níveis de NfL em comparação com os controlos a longo prazo ainda não é realmente clara. Não foram observadas alterações significativas no volume total do cérebro, o que é positivo.

Em termos de sintomas, a uniQure relatou várias medições feitas em pacientes tratados. Isto inclui um conjunto de avaliações que leva em conta muitos aspetos do movimento de uma pessoa, chamado pontuação motora total. Em comparação com a trajetória esperada destas mudanças nos movimentos, os pacientes tratados com AMT-130 pareciam estar um pouco melhor ao longo de 18 meses.

Uma medida chamada capacidade funcional total engloba como as pessoas estão a sair-se nas suas tarefas da vida diária. Os pacientes tratados com AMT-130 pareceram mostrar uma estabilização desta medição, que inclui marcos como trabalho contínuo, capacidade de fazer finanças domésticas, etc. Consistente com isso, testes formais da capacidade das pessoas de pensar de forma flexível também pareceram estabilizar, em comparação com a trajetória esperada para pacientes com DH.

No entanto, alguns dos dados partilhados pela uniQure são um pouco confusos de interpretar. Quando analisaram os níveis de huntingtina no líquido cefalorraquidiano, estes diminuíram no grupo de dose baixa, mas aumentaram no grupo de dose alta quando se observam as médias dos grupos. Isto pode dever-se a um conjunto de dados muito variável num pequeno número de participantes, ou talvez a algum problema técnico com as medições dos níveis de huntingtina, mas isso ainda não se sabe.

Vale a pena lembrar que, com o AMT-130 em particular, é necessária extrema cautela, e nós, no campo, estamos a lidar com uma divisão complicada. Por um lado, queremos ter um maior número de pessoas tratadas com AMT-130 para que possamos ver alterações robustas nas medições feitas nos participantes. Mas lembra-te, esta é uma terapia génica muito inovadora com um vírus que não pode ser desligado! E, portanto, a uniQure e as entidades reguladoras têm de caminhar numa corda bamba entre recrutar pessoas suficientes para gerar dados robustos e garantir a segurança dos doentes.

A conclusão e o que se segue

Após muitos resultados dececionantes de ensaios de outras empresas que testam terapias de redução da huntingtina na clínica, é encorajador ver progressos em duas abordagens diferentes.

Os dados apresentados pela PTC são globalmente encorajadores e mostram que o medicamento parece estar a funcionar para reduzir os níveis de huntingtina, como pretendido, com efeitos secundários mínimos. É importante notar que este ensaio é atualmente muito pequeno – foram relatados dados de apenas 22 pessoas nesta atualização em particular. Resta saber como estas descobertas podem mudar num estudo com um grupo maior. Também ainda não sabemos se a redução observada da huntingtina levará a uma paragem ou abrandamento dos sintomas em pessoas com DH. A PTC afirmou nesta atualização que usará os dados apresentados para argumentar junto da FDA o recomeço do recrutamento para o ensaio nos locais dos EUA onde foi anteriormente suspenso. Também continuarão agora o recrutamento nos seus locais europeus.

Embora os dados da uniQure não sejam necessariamente desencorajadores, também não são claros. Isto acontece frequentemente com ensaios pequenos onde a variabilidade é alta entre os participantes, por isso tentar perceber se um medicamento está a ter o efeito desejado pode ser desafiante. A uniQure planeia continuar o recrutamento do seu ensaio tanto nos EUA como na Europa, sendo que nos EUA também investigarão o tratamento com AMT-130 e esteroides ao mesmo tempo, para tentar reduzir alguns dos efeitos secundários que observaram com este medicamento.

Manter-te-emos informado em todas as frentes à medida que as coisas se desenvolvem.

Aprende mais

• Comunicado de Imprensa da PTC Therapeutics
• Comunicado de Imprensa da uniQure