Chegar à Raiz da Doença de Huntington: Uma Abordagem Baseada em Plantas

Investigadores estudaram um fragmento da proteína da doença de Huntington (DH) em plantas e encontraram uma nova forma de impedir que esta forme aglomerados tóxicos. Uma proteína vegetal especial que a equipa identificou pode prevenir a acumulação prejudicial em plantas, bem como em alguns sistemas modelo de DH, mostrando o potencial desta abordagem como uma possível forma de tratar a DH.

Por que estudar a DH em plantas?

As plantas estão presas no seu ambiente, literalmente enraizadas no solo, o que significa que não se podem mover se começarem a sentir condições desafiantes, como demasiado sol, frio intenso ou predadores irritantes. Para ajudar a lidar com os problemas ambientais que podem sentir, as plantas desenvolveram todos os tipos de formas fantásticas de lidar com a situação, o que as pode tornar muito resistentes ao stress. Muitas plantas também podem viver durante um período de tempo extremamente longo, pelo que alguns cientistas acreditam que podem deter a chave para estudar e encontrar novos medicamentos para doenças humanas do envelhecimento.

A DH é causada por uma expansão do número de CAGs dentro do gene da huntingtina, o que significa que é produzida uma forma expandida da proteína huntingtina. A proteína huntingtina expandida pode formar aglomerados, e os cientistas pensam que estes podem causar todos os tipos de stress nas nossas células, contribuindo para os sinais e sintomas da DH. Neste estudo, um grupo de investigadores de Colónia, na Alemanha, quis investigar se a resiliência das plantas poderia ser estendida para lidar com o stress causado por aglomerados tóxicos da proteína da DH.

As plantas que produzem a proteína da DH crescem normalmente

Primeiro, a equipa de investigação produziu plantas especialmente modificadas que produzem artificialmente um fragmento da proteína da DH. Cultivaram algumas plantas que tinham uma repetição de CAG muito longa que poderia ser encontrada numa pessoa com DH juvenil (69). Também cultivaram plantas para as comparar, que tinham aproximadamente o número de repetições de CAG mais longo que existe em qualquer proteína vegetal, mas que não seria suscetível de causar DH em humanos (28).

Em condições normais, descobriram que estas plantas modificadas que produziam a proteína da DH cresciam quase exatamente da mesma forma que as plantas sem a proteína da DH, e que não se formavam aglomerados de proteínas nas células vegetais. Também verificaram que a produção das proteínas da DH não desencadeava nenhum dos sistemas de resposta ao stress nas plantas. No entanto, se sujeitassem estas plantas a stress adicional, como condições de calor elevado, então viam-se formar aglomerados tóxicos para ambas as formas da proteína da DH.

As proteínas da DH comunicam com o sistema de limpeza da célula dentro dos cloroplastos

Ao contrário das células humanas, as células vegetais têm compartimentos especiais chamados cloroplastos, que são responsáveis por capturar a luz para que as plantas possam produzir alimentos e crescer. Dentro dos cloroplastos estão muitos bocados especializados de maquinaria celular, que mantêm os níveis de proteína em equilíbrio e limpam as proteínas danificadas ou tóxicas, para que a energia e o crescimento se mantenham no bom caminho.

Os cientistas descobriram que estas montagens de maquinaria de limpeza tinham muito contacto com proteínas da DH expandidas, e podiam ver este contacto a acontecer tanto nos cloroplastos como noutras partes das células vegetais. Em particular, houve contacto entre a proteína da DH e uma enzima chamada SPP que corta outras proteínas durante o processo de limpeza.

Usando microscópios, a equipa observou a localização da proteína da DH dentro das células vegetais. Conseguiram ver muita proteína da DH a rodear os cloroplastos, sugerindo que estas estruturas especiais podem ajudar a planta a lidar com o stress de produzir a proteína da DH.

Mexer com o trabalho do cloroplasto faz com que os aglomerados de proteína da DH se acumulem

A equipa de investigação analisou então como os cloroplastos processam a proteína da DH. Nos seus estudos, viram que os cloroplastos conseguiam absorver a proteína da DH quando esta estava a flutuar por perto e, em seguida, removê-la.

Em seguida, quiseram ver o que aconteceria se impedissem os cloroplastos de limpar proteínas ou de transportar moléculas para dentro e para fora. Usaram diferentes produtos químicos para desativar os cloroplastos destas formas e, em ambos os casos, as plantas mostraram uma acumulação de proteína da DH e aglomerados potencialmente prejudiciais. Isto forneceu ainda mais provas de que os cloroplastos eram muito importantes para lidar com a proteína da DH.

Uma nova forma de diminuir a aglomeração da proteína da DH

A molécula SPP pode ajudar na limpeza de proteínas em plantas, e foi encontrada em contacto com a proteína da DH. Então, será que a SPP pode ajudar a lidar com os aglomerados de proteína da DH noutros contextos – como em células cultivadas em placas, ou num modelo animal de DH?

Na parte final do estudo, os cientistas adicionaram o gene SPP em diferentes modelos de DH para ver o que aconteceria à proteína da DH. Primeiro, analisaram células humanas numa placa e descobriram que a SPP impedia a acumulação de aglomerados de proteína da DH.

Finalmente, modificaram vermes microscópicos para produzir a proteína da DH, com ou sem SPP também. Os vermes com SPP tinham muito menos aglomerados de proteína da DH e conseguiam mover-se melhor do que aqueles sem ela.

O que significa tudo isto e o que se segue?

É provável que seja um longo caminho até que as pessoas com DH recebam doses de SPP para tratar os sintomas. No entanto, a equipa de investigação por detrás deste estudo acredita que, ao pesquisar plantas, que podem suportar condições adversas que causam a aglomeração de proteínas, podem encontrar ainda mais informações valiosas para tratar doenças humanas.

Esta abordagem inovadora e um pouco excêntrica, baseada em plantas, pode ser promissora para o avanço de possíveis novos tratamentos para doenças como a DH.

Aprende mais

• In planta expression of human polyQ-expanded huntingtin fragment reveals mechanisms to prevent disease-related protein aggregation (open access)