Preparem-se: A terapia genética AMT-130 parece abrandar os sinais da doença de Huntington num ensaio clínico de Fase I/II
Mais boas notícias para a comunidade DH da uniQure, cuja terapia genética única parece ser segura e mostra indícios de abrandamento dos sinais e sintomas da doença
Novos dados da uniQure, que desenvolveu uma terapia genética única para a doença de Huntington (DH) chamada AMT-130, indicam que o fármaco é relativamente seguro e pode ser capaz de abrandar os sinais e sintomas da DH. O AMT-130 está atualmente em investigação em ensaios clínicos de Fase I/II na Europa e nos EUA, que se centram principalmente na segurança do fármaco. Estes novos dados entusiasmantes são muito encorajadores, por isso vamos mergulhar no que tudo isto significa!
O que é o AMT-130?
Desenvolvido pela uniQure, o AMT-130 é a primeira terapia genética para a DH. Tal como muitas das outras terapias que estão a ser testadas na clínica neste momento, tem como objetivo reduzir os níveis da proteína da DH, huntingtina, no cérebro. O que o torna um pouco diferente, no entanto, é que o AMT-130 é uma terapia genética única; só recebe uma dose do fármaco durante toda a sua vida.
O AMT-130 é composto por um vírus inofensivo embalado com material genético que contém as instruções para reduzir a quantidade de huntingtina em cada célula que o vírus infeta no cérebro. O fármaco é administrado a pessoas com DH através de um tipo muito especializado de cirurgia cerebral.
Tudo isto era obviamente bastante assustador quando o AMT-130 foi desenvolvido pela primeira vez e não sabíamos o quão seguro o fármaco poderia ser. A natureza única do fármaco significa que os efeitos do fármaco, bons ou maus, não podem ser desfeitos.
A uniQure realizou um grande número de estudos antes de testar o AMT-130 em pessoas, o que aconteceu ao longo de anos utilizando muitos tipos diferentes de modelos animais de DH. Mesmo quando a uniQure
HD-GeneTRX-1 e HD-GeneTRX-2 – dois ensaios para o AMT-130 em dois continentes
Existem, de facto, dois ensaios clínicos a testar o AMT-130 em pessoas com DH; HD-GeneTRX-1 nos EUA e HD-GeneTRX-2 na Europa. Juntos, 39 participantes nos ensaios receberam uma dose elevada de AMT-130, uma dose baixa de AMT-130 ou uma cirurgia simulada, o que significa que os participantes foram submetidos a cirurgia, mas não receberam qualquer fármaco. Todas as pessoas no ensaio são então acompanhadas durante 4 anos após a cirurgia, onde são efetuadas todo o tipo de medições clínicas, de biomarcadores, de imagem cerebral e outras.
O principal objetivo de ambos os ensaios é investigar se o AMT-130 é seguro em pessoas. Além disso, são recolhidos muitos outros dados ao longo do caminho que podem indicar o quão bem o AMT-130 está a funcionar e como pode afetar os sinais e sintomas da DH.
Desde que os ensaios começaram, o AMT-130 tem tido um percurso um pouco atribulado. Nas primeiras pessoas tratadas, tudo parecia estar a correr bem, mas em agosto de 2022, foram relatados efeitos secundários graves para algumas pessoas que receberam a dose elevada de AMT-130. Felizmente, as coisas voltaram ao normal após uma pausa de 3 meses na inscrição no ensaio, e a uniQure partilhou a boa notícia de que o seu ensaio continuará conforme planeado, com novas medidas de segurança em vigor.
Desde a breve pausa no ensaio, a uniQure tem relatado um progresso constante com sinais de que este fármaco parece ser seguro. Houve também alguns indícios de tendências nos dados que recolheram de todos os participantes no estudo que pareciam sugerir que o fármaco poderia estar a ter um efeito em alguns sintomas da DH, embora isto fosse apenas um sinal e não seja conclusivo.
Algumas coisas a ter em mente com esta última atualização
É importante notar que os dois ensaios não terminaram, os dados mais recentes são uma atualização provisória. Ainda há mais de 2 anos de dados a serem recolhidos para a maioria das pessoas. De facto, apenas 12 pessoas que receberam a dose baixa (de 13 neste grupo) e 9 pessoas que receberam a dose elevada (de 20 neste grupo) estão na marca dos 24 meses.
Dada a forma árdua como este fármaco é administrado, leva muito tempo para que todos sejam submetidos à cirurgia, mesmo depois de se terem inscrito. Isto significa que o número de pessoas de onde provêm os dados neste lançamento é muito pequeno, pelo que devemos ser muito cautelosos na forma como interpretamos os resultados – ainda não sabemos como isto se vai desenrolar num conjunto maior de pessoas durante um período de tempo mais longo.
Outra coisa importante a notar é que todas as comparações neste lançamento de dados são contra dados de história natural, não controlos de placebo. Os dados de história natural acompanham pessoas com DH ao longo das suas vidas para ver como os seus sintomas, imagens cerebrais, biomarcadores e outras medições clínicas mudam ao longo do tempo. Isto é muito diferente de um grupo de placebo que é submetido aos mesmos procedimentos que as pessoas que recebem os fármacos, sendo a única diferença que não recebem realmente o fármaco. O efeito placebo pode ser muito poderoso, por isso, se estivermos a usar dados de história natural como a nossa linha de base, devemos ser cautelosos nas comparações diretas que fazemos. Esta decisão foi tomada porque só existem dados completos para pessoas no grupo de cirurgia simulada até aos 12 meses.
Tendo tudo isso em mente, esta atualização ainda é bastante emocionante, por isso, preparem-se!
Quais são as últimas notícias sobre o AMT-130?
Segurança
A boa notícia é que o AMT-130, tanto na dose baixa como na dose alta, parece ser relativamente seguro. Existem efeitos controláveis que esperaríamos ver após uma cirurgia cerebral, como dores de cabeça e dores associadas ao procedimento. No entanto, a parte importante é que não foram relatados novos efeitos secundários graves desde que o ensaio foi interrompido em agosto de 2022, o que é uma boa notícia.
NfL – insights sobre a saúde do cérebro
Uma medição importante para rastrear a saúde geral do cérebro é o biomarcador neurofilamento leve, muitas vezes chamado NfL. Como a DH tem um efeito prejudicial na saúde do cérebro, os níveis de NfL aumentam ao longo do tempo à medida que a DH progride. Portanto, as medições de NfL podem dizer-nos duas coisas: Em primeiro lugar, se a terapia pode estar a causar danos e, em segundo lugar, se a terapia pode estar a abrandar a progressão da doença e, portanto, a abrandar a taxa a que os níveis de NfL aumentam ao longo do tempo em alguém com DH.
Aprendemos em atualizações anteriores da uniQure que há um pico inicial nos níveis de NfL. Isto é de esperar para qualquer tratamento que exija cirurgia cerebral, uma vez que a própria cirurgia irá reduzir temporariamente a saúde geral do cérebro. O que é importante é que isto é de curta duração – o pico inicial é seguido por um rápido declínio nos níveis de NfL nos 6-8 meses seguintes à cirurgia. Olhar para os níveis de NfL após o pico inicial é onde estão os detalhes saborosos – isto é o que nos dirá se o AMT-130 está a melhorar a saúde do cérebro e a abrandar a progressão da DH.
No último lançamento de dados em dezembro de 2023, apenas 6 pessoas no grupo de dose baixa e 2 pessoas no grupo de dose alta tinham chegado ao ponto de tempo de 24 meses. Agora, há 12 pessoas do grupo de dose baixa e 9 pessoas do grupo de dose alta que atingiram a marca dos 24 meses. Ter dados de mais pessoas ajuda-nos a ter uma imagem mais clara do efeito que o AMT-130 está a ter no NfL 2 anos após o tratamento.
Entusiasmante, os novos dados mostram que as pessoas tratadas com a dose baixa e a dose alta de AMT-130 têm níveis de NfL significativamente abaixo do que seria esperado, sugerindo que o seu declínio na saúde do cérebro é abrandado em comparação com pessoas que não foram tratadas com AMT-130. Embora isto pareça incrivelmente emocionante, este ainda é um conjunto de dados muito pequeno, por isso não devemos ter as nossas esperanças muito altas.
Medidas clínicas
A uniQure também analisou medidas clínicas para ter uma ideia do efeito que o AMT-130 pode ter no abrandamento ou interrupção dos sintomas da DH. Especificamente, analisaram a Escala de Avaliação da Doença de Huntington Unificada Composta, ou cUHDRS. Esta é uma coleção de testes que mede a capacidade de alguém com DH para realizar tarefas diárias, controlo de movimento, capacidade de prestar atenção e memória. No geral, a cUHDRS é conhecida por ser a forma mais sensível de medir a progressão clínica da DH.
No final do dia, as medidas clínicas serão a leitura mais importante. Ter um fármaco que seja eficaz no abrandamento ou interrupção da progressão dos sinais e sintomas clínicos da DH é o que todos nós queremos. Comparado com um estudo de história natural, a progressão da doença foi abrandada em cerca de 80% em pessoas com a dose alta de AMT-130. Isto sugere que o AMT-130 pode estar a ter um efeito no abrandamento da progressão da DH, conforme medido pela cUHDRS. Novamente, estes são apenas dados de 9 pessoas, por isso devem ser interpretados com cautela.
A cUHDRS é, na verdade, composta por muitas medidas clínicas diferentes, incluindo a Capacidade Funcional Total (CFT) e a Pontuação Motora Total (PMT). Analisando estas medidas individuais, o efeito do AMT-130 é menos óbvio, embora haja uma sugestão de uma tendência de as coisas se dirigirem no sentido de abrandar a progressão dos sintomas da DH. Para não ser repetitivo, mas novamente, o pequeno número de pessoas cujos dados estão a ser analisados nesta fase significa que temos de ter cuidado ao tirar conclusões demasiado fortes.
Outras medidas que a uniQure não relatou desta vez
Curiosamente, esta atualização não incluiu novas informações sobre se os níveis de proteína huntingtina estão a ser diminuídos pelo fármaco, o efeito que esperamos que este fármaco tenha no cérebro. Também não aprendemos nenhuma nova informação sobre o que a imagem cerebral pode dizer-nos sobre como o AMT-130 está a funcionar. Esperemos que a uniQure nos dê atualizações sobre ambas estas medidas na próxima vez que partilhar dados.
O que significa tudo isto?
No geral, esta atualização é emocionante, positiva e certamente motivo para um otimismo muito cauteloso. Dito isto, isto não significa que o AMT-130 seja uma cura para a DH, ainda há um longo caminho a percorrer. Precisamos de mais dados de mais pessoas durante períodos de tempo mais longos para termos a certeza do efeito que este fármaco está realmente a ter no abrandamento dos sintomas da DH. No entanto, o facto de o fármaco parecer relativamente seguro e de haver sinais positivos de como pode estar a ajudar a abrandar os sintomas é uma boa notícia para a comunidade da DH.
Qual é o próximo passo para o AMT-130?
Recentemente, a FDA concedeu ao AMT-130 a designação de Terapia Avançada de Medicina Regenerativa (RMAT) – a primeira vez que isto aconteceu para um terapêutico da DH. Isto dá-lhes interações mais frequentes com a FDA e uma revisão prioritária dos seus dados, para que, se chegar a altura em que estiverem prontos para solicitar a aprovação regulamentar, possam começar a trabalhar para obter uma aprovação acelerada.
A uniQure divulgou que espera reunir-se com a FDA no segundo semestre de 2024 para continuar as suas discussões sobre o desenvolvimento do AMT-130. Nessas conversas, esperam definir um caminho para obter a aprovação do AMT-130 para a DH.
Muitas coisas para agradecer
Às vezes, quando chove, troveja! Temos tido o que parece ser uma torrente de notícias positivas e encorajadoras sobre ensaios clínicos da DH ultimamente e, certamente, no HDBuzz, estamos a sentir-nos gratos. Não foi há muito tempo que a torrente de notícias estava a transmitir uma mensagem muito diferente e muito mais difícil, que muitos fármacos simplesmente não estavam a funcionar como tínhamos esperado.
Então, o que mudou? Bem, é importante lembrar que, mesmo quando os ensaios clínicos não nos dão os resultados que tínhamos esperado, ainda há muito a aprender com a riqueza de dados que são recolhidos. Todas as horas altruístas na clínica das pessoas com DH que se inscrevem nestes ensaios contam muito. Os ricos conjuntos de dados que ajudam a gerar têm um enorme impacto na forma como os cientistas entendem como diferentes terapias podem funcionar em pessoas e o que podem mudar e melhorar para nos dar a melhor hipótese de sucesso. As suas contribuições levaram-nos a este ponto emocionante onde ainda temos muitos trunfos na manga e estamos a aproximar-nos de terapias modificadoras da doença.
O futuro dos ensaios clínicos da DH é brilhante, graças à resiliência, força e sacrifício de tantas pessoas com DH que corajosamente se apresentaram para testar estes fármacos experimentais. Estamos eternamente gratos a eles e estamos preparados para a viagem para ver o que vem a seguir.
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