As interrupções são encorajadas
Uma abordagem baseada em CRISPR chamada “edição de bases” está a ser explorada para desenvolver um novo potencial tratamento para a doença de Huntington. A edição de uma única letra no código genético através da edição de bases pode ser a chave para atrasar os sintomas da DH, talvez por uma década.
Os cientistas que procuram novas formas de travar a doença de Huntington (DH) têm-se focado nas letras C-A-G do código genético que se repetem e causam a doença. Isto porque a forma exata como estas letras C-A-G se repetem pode ter um grande impacto sobre quando e se alguém desenvolve DH. Um grupo em Boston liderado pelo Dr. Jong-Min Lee aplicou recentemente uma tecnologia de ponta para tentar alterar as letras da repetição C-A-G em células cultivadas em laboratório e em ratinhos que modelam a DH. Tiveram sucesso? E o que poderá isto significar para futuras abordagens terapêuticas?
Três letras que se repetem – e uma interrupção na repetição
O código genético de todos os organismos vivos é composto por 4 letras – C, A, G e T. Estas combinam-se de diferentes formas para criar cada gene no nosso corpo, como letras em cada página de um livro. É muita diversidade para apenas 4 letras! A DH é causada por uma sequência de letras C-A-G que se repetem no gene da huntingtina – como três letras repetidas numa página específica do livro. As pessoas que desenvolvem DH nascem com 36 ou mais repetições de CAG, uma após a outra pelo menos 36 vezes, assim na página: …CAG CAG CAG CAG CAG…
Na maioria das pessoas, no entanto, estas letras CAG repetitivas têm na verdade uma ligeira imperfeição perto do final, que se parece com isto: …CAG CAG CAG CAA CAG. Reparas nessas três letras CAA? Os cientistas chamam a isto a “interrupção da repetição CAG”, porque “interrompe” as letras CAG repetitivas. A interrupção da repetição CAG encontra-se no ADN de quase toda a gente, incluindo pessoas que têm o gene que causa a DH.
Duas palavras, um significado
As letras no código genético são agrupadas de três em três para criar “palavras” que codificam para blocos de construção para criar proteínas. C-A-G codifica para um bloco de construção proteico chamado “glutamina”. É por isso que podes ter ouvido as repetições CAG serem referidas como uma sequência “poliglutamina” – há muitas glutaminas seguidas.
Mas C-A-G não é a única palavra que codifica a glutamina. C-A-A também codifica! Isto significa que quando a repetição CAG é interrompida por CAA, não altera a palavra proteica que é soletrada. Continua a codificar glutamina.
“O que é especialmente interessante sobre as pessoas sem a interrupção da repetição CAG é que elas desenvolvem DH muito mais cedo do que o esperado – cerca de 12 anos mais cedo. E as pessoas com uma interrupção extra parecem desenvolver DH mais tarde – talvez 5 anos mais tarde.”
É importante notar que se fizeres um teste genético para a DH e te disserem que tens um certo número de repetições, como 42 por exemplo, esse número refere-se às repetições CAG puras. Não estão a incluir quaisquer interrupções da repetição CAG que possas ter no teu código genético. Podem estar presentes mais glutaminas, mas a sequência de repetição CAG, ininterrupta, é 42.
Mais interrupções, por favor
Há não muito tempo, os investigadores da DH descobriram que algumas pessoas com DH não têm interrupção da repetição CAG – e algumas têm até uma interrupção extra na repetição CAG!
O que é especialmente interessante sobre as pessoas sem a interrupção da repetição CAG é que elas desenvolvem DH muito mais cedo do que o esperado – cerca de 12 anos mais cedo. E as pessoas com uma interrupção extra parecem desenvolver DH mais tarde – talvez 5 anos mais tarde. Por isso, pode haver algo especial sobre aquelas letras CAA que interrompem as letras CAG repetidas. Perder a interrupção no meio das letras CAG pode fazer com que os sintomas da DH apareçam mais cedo – e uma interrupção extra no meio das letras CAG pode fazer com que os sintomas da DH apareçam mais tarde.
Crédito da imagem: Rags Fehrenbach
Será que adicionar interrupções extra na repetição CAG no ADN de pessoas com DH poderia ajudar a atrasar ou retardar os sintomas? Alterar o ADN de uma pessoa não é tarefa fácil, mas um grupo de cientistas liderado pelo Dr. Lee decidiu tentar uma abordagem de ponta para introduzir mais interrupções da repetição CAG em células cultivadas em laboratório e em ratinhos, como prova de conceito para ver se seria possível em pessoas.
Alterando bases
O grupo do Dr. Lee juntou-se ao Dr. Ben Kleinstiver, um especialista em “edição de bases”, para experimentar a sua ideia de adicionar mais interrupções de repetição CAG. O que é a edição de bases? É basicamente uma nova tecnologia que te permite mudar uma letra específica numa página específica do livro. É direcionada para uma letra específica como um míssil teleguiado. A tecnologia é baseada em descobertas CRISPR que foram usadas para criar medicamentos que recentemente receberam aprovação de agências reguladoras. A edição de bases é basicamente baseada em CRISPR. Ok, vou parar com os trocadilhos maus.
A edição de bases é uma tecnologia muito recente, por isso os cientistas ainda estão a resolver os problemas. Eles não sabem realmente quais os ingredientes da edição de bases que funcionam melhor para alterar letras específicas nas sequências de ADN. Por isso, o grupo do Dr. Lee experimentou várias combinações diferentes de ingredientes para ver o que acontecia em células em laboratório que têm uma repetição CAG semelhante à repetição em pessoas que têm o gene para a DH.
“Em algumas combinações de ingredientes de edição de bases, até 50% das células em laboratório tinham interrupções CAA adicionadas à sequência de repetição CAG. Isso é incrível!”
Em algumas combinações de ingredientes de edição de bases, até 50% das células em laboratório tinham interrupções CAA adicionadas à sequência de repetição CAG. Isso é incrível! Os cientistas ainda não conseguem controlar exatamente onde estas interrupções são adicionadas na repetição CAG, mas algumas das alterações de letras até se pareciam com a interrupção extra que vemos em pessoas com início tardio dos sintomas da DH.
Ainda não está pronto para uso
Conseguir que todos os ingredientes para fazer a edição de bases funcionar em pessoas é uma grande tarefa, semelhante aos obstáculos que enfrentam as terapêuticas CRISPR para a DH. Isto é realmente difícil se estiveres a tentar fazer chegar todos esses ingredientes ao cérebro, onde as pessoas que têm o gene para a DH precisam deles.
Mas os cientistas são um grupo tenaz de pessoas e o grupo do Dr. Lee não ia deixar que o desafio os impedisse de tentar. O seu grupo experimentou as melhores combinações de ingredientes de edição de bases em ratinhos que têm a repetição CAG de pessoas que têm o gene para a DH, com alguns indicadores iniciais de que a abordagem pode estar a funcionar para adicionar interrupções.
Sem dúvida que ouviremos mais sobre este trabalho no futuro, e aprenderemos mais sobre se adicionar interrupções à repetição CAG seria uma nova abordagem promissora para retardar a DH. Fiquem atentos!
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