Não estamos sozinhos e estamos a ver mais RED
Os cientistas descobriram que mais pessoas têm as alterações genéticas que estão na base das doenças de expansão de repetições, como a DH, do que se pensava anteriormente. Estes novos dados dizem aos médicos para considerarem mais as doenças de expansão ao diagnosticarem pessoas com sintomas neurológicos.
Um estudo recente publicado na Nature Medicine analisou a frequência de certas doenças genéticas na população. As doenças que analisaram são referidas como doenças de expansão de repetições e incluem a doença de Huntington (DH). Os investigadores descobriram que os traços genéticos que estão na base destas doenças são mais comuns do que se calculava anteriormente. Neste artigo, vamos explorar o que os cientistas descobriram e o que isto significará para a comunidade da DH e não só.
O que são as RED?
A DH é causada por uma expansão de uma sequência repetitiva de letras de ADN -C-A-G- no gene da huntingtina. Toda a gente tem estas repetições CAG, mas se tiveres demasiadas, desenvolverás DH se viveres tempo suficiente.
A DH não é o único tipo de doença causada por este tipo de alteração genética. Na verdade, existe toda uma família de distúrbios genéticos referidos como Distúrbios de Expansão de Repetições, ou RED. Estes incluem doenças como ataxias espinocerebelares, algumas formas de ELA/doença de Lou Gehrig, doença do X frágil, ataxia de Friedreich, distrofia miotónica, atrofia muscular espinobulbar e outras.
Calcular quantas pessoas são afetadas pelas RED
Um problema de longa data na genética humana e no estudo de doenças como a DH é que a maioria dos nossos dados humanos está limitada a amostras de ADN de populações brancas no ocidente. Isto pode levar a uma ideia imprecisa de quantas pessoas são afetadas pela DH e pode ter implicações no mundo real sobre como as pessoas não brancas com DH podem aceder aos cuidados de saúde e outros recursos.
Também tendemos apenas a testar geneticamente pessoas que já são sintomáticas ou que sabemos estar em risco. Isto significa que se alguém não tem uma série de sintomas típica, pode não fazer um teste genético e é possível que o seu médico o diagnostique incorretamente.
Estes números de incidência também são importantes quando os defensores da DH e as organizações de doentes apelam aos governos em todo o mundo para fornecerem apoio à investigação e cuidados para a DH. Coletivamente, as RED tendem a ser referidas como raras, mas com os dados limitados que tivemos até à data, sabemos que isto é verdade?
Grandes dados para responder a grandes questões
Um grande grupo de investigadores, baseado no University College London (UCL) no Reino Unido, com a Dra. Arianna Tucci, analisou um conjunto massivo de dados da composição genética completa de pessoas para ver quão comuns as RED realmente são. Este estudo usou ADN de mais de 82.000 pessoas amostradas aleatoriamente de populações diversas em todo o mundo. Nestas amostras, o ADN completo de uma pessoa foi sequenciado, não apenas um ou dois genes.
Armados com este enorme conjunto de dados genéticos, fizeram uma série de perguntas simples: olhando através de muitas regiões e etnias sem qualquer preconceito para qualquer doença, continuamos a ver que estas RED estão principalmente em populações brancas? São estas doenças que afetam principalmente europeus e pessoas de ascendência europeia?
“Um problema de longa data na genética humana e no estudo de doenças como a DH é que a maioria dos nossos dados humanos está limitada a amostras de ADN de populações brancas no ocidente.”
As respostas deste estudo foram profundas em dois aspetos. Primeiro, as RED foram vistas com incidência semelhante entre europeus, africanos, americanos, asiáticos do leste e do sul. Isto desafia o status quo de que as RED são encontradas principalmente em populações europeias, uma afirmação baseada em conjuntos de dados históricos mais limitados. Na verdade, estão representadas em todas as populações amplas.
A segunda surpresa destes dados foi que a incidência das RED era muito maior do que previsto no passado! Os dados mostram novos números de incidência de 1 em 283 para todas as RED combinadas. De uma perspetiva diferente, isto significa que o ADN de mais de 1,2 milhões de pessoas contém os traços genéticos correspondentes às RED apenas nos EUA. Para a DH sozinha, a incidência foi vista em 1 em 4100, mas com uma variação de 1 em 2700 a 1 em 6300. Estatísticas mais antigas tinham este número em cerca de 1 em 10.000.
Esta descoberta coincide com algumas das apresentações de investigação que cobrimos da reunião terapêutica da CHDI no início deste ano. Sahar Gelfman do Regeneron Genetics Center apresentou dados de um estudo onde analisaram o gene da DH de quase um milhão de ADN de pessoas. Embora as suas amostras não incluíssem muitas pessoas de fora da Europa e América do Norte, viram que o traço genético para a DH foi encontrado em ~1 em 2000 pessoas.
Comparar dados genéticos com o que está a acontecer na clínica
Mas isto significa que 1 em 283 pessoas tem estas doenças genéticas? Talvez não. A frequência destas expansões genéticas não corresponde ao número de pessoas diagnosticadas pelos médicos como tendo RED.
Pode haver duas razões para isto. Primeiro, muitas pessoas podem ainda não ter sido adequadamente diagnosticadas com uma RED, ou podem ser diagnosticadas incorretamente com uma doença diferente. Dado quão raras algumas destas doenças são consideradas, alguns clínicos não especialistas podem ter dificuldade em identificar um diagnóstico, especialmente se a apresentação dos sintomas for um pouco incomum ou não seguir a definição típica.
Uma segunda razão mais esperançosa é que, apesar de ter uma mutação de expansão de repetição num gene de doença conhecido, algumas pessoas terão sintomas muito ligeiros, limitados ou nenhuns sintomas destas doenças. Isto é referido na genética humana como penetrância reduzida. Isto pode ser devido a fatores de estilo de vida ou outras diferenças genéticas entre pessoas que podem causar o atraso do início da doença ou o abrandamento da progressão dos sintomas.
Esta tem sido uma área de foco intenso na investigação da DH com Estudos de Associação Genómica Ampla (GWAS). A esperança é que possamos desenhar medicamentos para imitar os traços genéticos que podem fazer com que alguém tenha a doença mais tarde na vida ou uma progressão mais lenta dos sintomas. Agora que sabemos que ainda mais pessoas podem ter o gene da DH mas podem não ficar doentes tão rapidamente, ou de todo, os cientistas poderiam expandir os GWAS para incluir essas pessoas e talvez encontrar novas ideias para desenvolver medicamentos.
Mensagens principais
Deste estudo, a mensagem para os médicos em todo o mundo é que as RED são muito mais comuns do que lhes foi ensinado na sua formação no passado. Isto esperançosamente capacitá-los-á para testar estas perturbações com testes genéticos específicos quando os sintomas se sobrepõem com doenças mais comuns.
Frequentemente, diagnosticar alguém com uma perturbação neurológica pode ser como resolver um mistério, pois os sintomas podem parecer e mudar de forma diferente em pessoas diferentes, os sintomas entre doenças comuns e menos comuns podem sobrepor-se, e o historial familiar frequentemente não é conhecido. Isto pode levar um médico a testar certas doenças comuns, mas não reconhecer uma doença menos comum porque não a experiencia frequentemente nas suas carreiras.
O estudo também dá-nos uma ideia de como são as mutações da DH em diferentes etnias – esta é informação importante para potencialmente ajustar terapêuticas desenhadas para baixar especificamente a cópia expandida da huntingtina para que sejam mais eficazes numa gama mais ampla de pessoas em todo o mundo.
Por exemplo, o medicamento de redução da huntingtina WVE003 da Wave Life Sciences atualmente em ensaios clínicos, visa uma assinatura genética no gene da DH para que apenas a forma tóxica expandida da proteína da DH seja reduzida. Os dados atuais sugerem que a assinatura genética que estão a visar é encontrada mais comummente em pessoas de ascendência europeia. Maior conhecimento do tipo de assinaturas encontradas em diferentes populações ajudaria empresas como a Wave a desenhar medicamentos que podem tratar um grupo mais diverso de doentes.
Importante, este trabalho também será uma mensagem para governos e agências de saúde para repensarem o termo “raro” quando se trata destas doenças genéticas. Maior consciencialização destas doenças por decisores políticos e outras partes interessadas poderia ajudar a dar às comunidades, como a nossa, mais recursos e apoio para ajudar famílias afetadas, fornecer cuidados de saúde apropriados e desenvolver novos medicamentos.
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