Medicamento inibidor de KMO melhora a esperança de vida de ratos com doença de Huntington
Resultados positivos de testes de um novo medicamento ‘inibidor de KMO’ em ratos com doença de Huntington
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Uma enzima chamada KMO, que altera o equilíbrio de substâncias químicas cerebrais nocivas e protetoras, tem sido um foco de investigação em possíveis tratamentos para a doença de Huntington durante vários anos. Agora, os primeiros resultados positivos de um medicamento inibidor de KMO foram publicados na revista científica Cell. A HDBuzz investiga…
Quin e Kyna – um conto clássico do bem contra o mal
A história da KMO começou em 1983, uma década antes da descoberta do gene que causa a doença de Huntington. O Dr. Robbie Schwarcz notou que injetar uma toxina chamada ácido quinolínico, ou Quin, no cérebro de ratos produzia danos semelhantes aos do cérebro de pacientes com DH. O Quin causa danos ao sobrestimular os neurónios até que eles morram – isso chama-se morte excitotóxica.
O Quin não é apenas um veneno num frasco – é realmente produzido naturalmente no cérebro como um subproduto da decomposição de proteínas. Várias máquinas químicas diferentes, chamadas enzimas, decompõem as proteínas numa série de etapas sequenciais, como uma linha de montagem. Algumas etapas antes da produção de Quin está a enzima no centro desta história: quinurenina mono-oxigenase – KMO, para os amigos.
A atividade da KMO determina o sentido do fluxo do pipeline de decomposição de proteínas. Se a KMO for mais ativa, é produzida a substância química venenosa Quin. Se a KMO for menos ativa, é produzido, em vez disso, o ácido quinurénico, ou Kyna.
Os efeitos da Kyna são opostos aos do Quin – a Kyna realmente protege o cérebro contra os danos causados por substâncias químicas como o Quin.
Para recapitular – a Kyna é a ‘boa’ e o Quin é prejudicial. A KMO inclina a balança para mais Quin e menos Kyna. Portanto, reduzir a atividade da KMO pode ser uma forma de proteger os neurónios de danos excitotóxicos.
A KMO está envolvida na doença de Huntington?
A KMO parece importante, mas existe alguma evidência de que esteja realmente envolvida na doença de Huntington? Bem, sim. Em 2005, um grupo de investigadores liderado pelo Dr. Paul Muchowski estudou células de levedura com a mutação genética da DH e descobriu que desligar o gene KMO protegia as células contra os efeitos nocivos da mutação.
O argumento a favor da KMO na doença de Huntington foi reforçado esta semana, quando a equipa do Dr. Flavio Giorgini na Universidade de Leicester anunciou que tinha confirmado que a KMO tinha efeitos semelhantes num modelo de mosca-da-fruta da DH.
Entretanto, as medições mostraram que os níveis de Quin no cérebro de pacientes com DH são anormalmente elevados, enquanto os níveis de Kyna são baixos – uma situação que pode causar danos excitotóxicos, a menos que o equilíbrio possa ser restaurado.
O medicamento
A equipa de Muchowski na Universidade da Califórnia, em São Francisco, propôs-se criar um medicamento para bloquear, ou ‘inibir’ a KMO, na esperança de que protegesse os neurónios. Os resultados dos esforços de cinco anos de Muchowski acabam de ser publicados na revista científica Cell.
Já existia um medicamento que inibe a KMO – chama-se Ro 61-8048, mas vamos ficar com Ro-61. Muchowski sabia que o Ro-61 seria decomposto muito rapidamente no corpo, então ele começou a modificar o Ro-61 numa nova molécula que duraria mais tempo. Ele chamou o novo medicamento de JM6 e esperava que o corpo o convertesse gradualmente no inibidor ativo da KMO, Ro-61.
O ensaio
A equipa de Muchowski decidiu testar o JM6 num modelo de rato genético da doença de Huntington, chamado rato R6/2. Estes ratos desenvolvem sintomas rapidamente, após apenas um mês, e geralmente morrem após 3-4 meses.
Quando os ratos receberam JM6 na sua comida, a sua esperança de vida aumentou significativamente. Metade dos ratos não tratados morreu em 13 semanas, enquanto demorou mais duas semanas para metade dos animais tratados com JM6 morrer – uma melhoria de 15%.
“Parece que o JM6 pode proteger o cérebro de ratos com DH – por uma via invulgar e indireta”
A equipa de Muchowski examinou então o cérebro dos ratos tratados com JM6 ao microscópio. Surpreendentemente, não encontraram nenhuma alteração na acumulação da proteína huntingtina mutante. No entanto, foram observadas duas diferenças importantes: primeiro, as conexões entre os neurónios – chamadas sinapses – pareciam mais saudáveis; e segundo, havia menos evidências de ativação das células imunitárias do cérebro, chamadas microglia.
Nos bastidores: como e porquê?
É sempre crucial olhar para os bastidores de um resultado positivo como este, para descobrir como o medicamento está a funcionar e por que razão produziu os efeitos que produziu. A equipa de Muchowski fez exatamente isso, e os resultados foram bastante surpreendentes.
Quando os ratos receberam uma única dose de JM6, os níveis do medicamento aumentaram como esperado no sangue. Os níveis de Ro-61 também aumentaram no sangue, como resultado da conversão de JM6 em Ro-61 pelo corpo. O que foi surpreendente foi que nenhum dos medicamentos atingiu o cérebro – ambas as substâncias químicas foram bloqueadas pela barreira hematoencefálica, um escudo defensivo que impede que muitas moléculas passem do sangue para o cérebro.
Mas se o medicamento não chega ao cérebro, como é que pode causar as melhorias cerebrais observadas ao microscópio em ratos tratados com JM6?
Tendo em mente que muitas das mesmas vias químicas estão presentes dentro e fora do cérebro, Muchowski perguntou-se se o medicamento poderia estar a inibir a KMO nos glóbulos brancos, causando a produção de uma substância química chamada quinurenina, que é semelhante à Kyna – o ‘bom’ que protege o cérebro.
Sabemos que a quinurenina pode atravessar a barreira hematoencefálica e, uma vez no cérebro, é convertida em Kyna. Será que é assim que o medicamento protege o cérebro?
Para testar a ideia, a equipa realizou alguns estudos adicionais usando uma técnica chamada microdiálise. A microdiálise permite que os investigadores meçam os níveis de substâncias químicas no cérebro vivo.
Usando a microdiálise, Muchowski confirmou que os níveis de Kyna no cérebro aumentaram rapidamente após a injeção de JM6 na corrente sanguínea, e que a Kyna estava a vir da conversão de quinurenina dentro do cérebro.
Hora de outra recapitulação
Então, parece que o JM6 pode proteger o cérebro de ratos com DH, mas é por uma via bastante indireta. Primeiro, o JM6 no sangue é convertido em Ro-16, depois o Ro-16 inibe a KMO nas células sanguíneas, causando a produção de quinurenina. A quinurenina atravessa então a barreira hematoencefálica para o cérebro, onde é finalmente convertida em Kyna.
Para complicar ainda mais as coisas, Muchowski salienta no seu artigo que a Kyna pode proteger o cérebro de várias maneiras diferentes – desde a alteração da sinalização elétrica e química, até à supressão do sistema imunitário do cérebro ou à melhoria da produção de energia dentro das células.
JM6 também para a doença de Alzheimer?
Como as alterações no equilíbrio entre Kyna e Quin também são observadas na doença de Alzheimer, Muchowski decidiu testar o JM6 num modelo de rato genético de Alzheimer também – com resultados positivos.
Tal como nos ratos com DH, o JM6 não afetou a acumulação de proteínas nocivas, mas impediu os danos da doença nas sinapses. Os ratos com Alzheimer tratados com JM6 também se saíram melhor do que os ratos não tratados em testes de labirinto de memória e ansiedade. Novamente, estas melhorias aconteceram juntamente com aumentos nos níveis de Kyna no cérebro.
Definitivamente boas notícias
Seja qual for a forma como se olha para isto, esta é uma investigação emocionante que confirma que os medicamentos inibidores de KMO – uma nova classe de tratamentos para a DH – podem proteger contra alguns dos danos que ocorrem na doença de Huntington. A melhoria na sobrevivência mostrada nos ratos de Huntington R6/2 é definitivamente uma boa notícia.
Muchowski está otimista de que o JM6 será adequado para testes em ensaios em humanos num período relativamente curto. Os resultados positivos do ensaio em ratos com Alzheimer provavelmente aumentarão a probabilidade de que o medicamento seja levado adiante rapidamente, dando um impulso aos potenciais benefícios para pacientes com DH.
E quer o JM6 se transforme ou não num tratamento bem-sucedido para pacientes, a ideia de que ele pode alterar a doença dentro do cérebro, atuando em células fora do cérebro, representa uma mudança significativa na nossa forma de pensar sobre quais medicamentos podem ser candidatos para a DH. Ser incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica pode não ser o fator decisivo que sempre assumimos que seria.
Qual é o problema?
Boas notícias como esta devem ser celebradas. Ao mesmo tempo, a HDBuzz acredita que é sempre saudável ser um pouco cético. Os pacientes e famílias com DH estão demasiado familiarizados com a audição de descobertas emocionantes que não se traduzem em tratamentos. São os primeiros dias para os inibidores de KMO – então, quais são as possíveis armadilhas aqui?
Uma nota de cautela é que os ratos com DH tratados com JM6 viveram mais tempo, mas não mostraram nenhuma melhoria nos sintomas. Isso pode ser porque os ratos R6/2 têm uma doença de progressão muito rápida. Mas é difícil prever com certeza o que pode ser visto em pacientes humanos com DH – eles também viveriam mais tempo, se recebessem JM6? E eles se sentiriam melhor e funcionariam melhor ao longo do caminho? No momento, simplesmente não sabemos.
Outra coisa que vale a pena ponderar é a forma muito indireta como o JM6 está a atuar. Há muitos passos entre engolir o medicamento e os efeitos protetores da Kyna. Isso pode ter as suas vantagens – como Muchowski salienta, pode tornar o medicamento mais seguro, uniformizando os efeitos do medicamento. Por outro lado, cada passo extra pode ser algo que pode não funcionar tão bem em pacientes humanos.
A única maneira de resolver estas questões com certeza é testar o JM6 em humanos. Os ensaios clínicos em humanos levarão vários anos para serem configurados, recrutados e executados. Entretanto, devemos ser capazes de obter mais informações ao estudar o medicamento noutros modelos animais de DH.
A última palavra
Temos estado ansiosos para ouvir os resultados desta investigação sobre inibidores de KMO há algum tempo e este relatório positivo, numa revista respeitada, dá um grande impulso ao trabalho de Muchowski e outros investigadores que trabalham no ângulo da KMO. Pode apostar que haverá mais notícias sobre a KMO em breve, e a HDBuzz estará lá para lhe trazer os detalhes.
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