Passar a escrito: o fármaco oral branaplam reduziu a huntingtina, mas preocupações com a segurança interromperam o desenvolvimento

Os resultados de um ensaio clínico, chamado VIBRANT-HD, que investigou um fármaco oral concebido para reduzir a proteína huntingtina (HTT), foram agora publicados na Nature Medicine. Este estudo descobriu que o fármaco conseguiu reduzir os níveis de HTT em pessoas com a doença de Huntington. No entanto, sinais de danos nos nervos fizeram com que o estudo fosse interrompido precocemente. Embora o ensaio clínico tenha terminado há muito tempo e não tenha tido sucesso, a publicação dos resultados deste estudo numa revista revista por pares é um marco importante na investigação deste fármaco. Vamos analisar o que aprendemos com esta nova publicação.

Porque é que a redução da HTT é importante

A doença de Huntington (DH) é causada por uma alteração genética que leva a uma expansão no gene HTT. Isto, por sua vez, leva à produção de uma versão defeituosa da proteína HTT, que também está expandida. Com o tempo, a HTT expandida danifica as células cerebrais, levando aos sintomas de movimento, pensamento e humor que caracterizam a DH.

Uma das estratégias modificadoras da doença mais promissoras para a DH é a redução da HTT. Ao reduzir a quantidade de HTT expandida no corpo, os cientistas esperam abrandar ou até interromper a progressão da doença. Estão a ser testadas várias abordagens, incluindo oligonucleótidos antissentido (como o tominersen da Roche e o WVE-003 da Wave), interferência de ARN (como o AMT-130 da uniQure) e pequenas moléculas (como o votoplam da Novartis e o SKY-0515 da Skyhawk). Este estudo focou-se no branaplam, um fármaco de pequena molécula que pode ser tomado por via oral.

O que é o branaplam e como funciona?

O branaplam foi originalmente desenvolvido para tratar a atrofia muscular espinhal (AME), uma doença genética infantil que também causa a degradação das células nervosas. Na AME, o branaplam funciona alterando a forma como o ARN é processado, permitindo que as células produzam mais de uma proteína que está em falta nas pessoas com esta doença. Os ARNs são as moléculas de mensagem genética na célula que transportam as instruções para fabricar diferentes proteínas.

Os investigadores descobriram que o branaplam também afeta o processamento do ARN da HTT. Em vez de produzir uma molécula de mensagem de ARN da HTT normal, o fármaco incentiva a inclusão de um “pseudoexão” — um pedaço extra de código genético na molécula de ARN da HTT que contém sinais de paragem molecular. Isto faz com que o ARN seja destruído antes de poder produzir proteína, resultando em níveis mais baixos tanto da proteína HTT regular como da expandida.

Após esta descoberta, os cientistas da Novartis pensaram que o branaplam poderia ser utilizado para tratar a DH, bem como a AME. Decidiram começar a investigar isto, primeiro com estudos em animais e depois com um ensaio clínico.

Crucialmente, o branaplam pode ser tomado por via oral e consegue espalhar-se por todo o corpo, bem como chegar ao cérebro para reduzir os níveis de HTT. Foi o primeiro modulador de splicing oral testado em pessoas com DH. Desde então, outras empresas têm trabalhado para fazer avançar os seus fármacos orais de redução da HTT, como a Skyhawk Therapeutics, a PTC Therapeutics e a Novartis.

O que é que os investigadores achavam ser necessário para haver benefício?

Com base na genética humana e em estudos com animais, os cientistas estimam que reduzir os níveis de HTT no cérebro em cerca de 30–50 % poderá abrandar a progressão da DH, preservando ao mesmo tempo HTT regular suficiente para o funcionamento saudável das células.

Níveis mais baixos de HTT no cérebro refletem-se em níveis mais baixos de HTT no líquido cefalorraquidiano (LCR), o líquido que banha o cérebro. Os níveis de HTT podem ser medidos no LCR durante os ensaios clínicos através de uma punção lombar para verificar se o fármaco está a funcionar bem. Foi assim que os investigadores puderam verificar se atingiram a redução de 30-50 % que pretendiam.

Sinais de segurança observados em estudos com animais

Antes de testar o branaplam em pessoas com DH, foram feitos muitos estudos de segurança em animais. Estes levantaram algumas preocupações, e descobriram que cães e primatas não humanos (macacos) mostraram sinais de danos nos nervos periféricos após serem tratados com doses mais elevadas de branaplam. Este dano nos nervos foi medido pelo aumento dos níveis de cadeia leve de neurofilamentos (NfL), uma proteína libertada quando as células nervosas são lesionadas.

Importante referir que os aumentos de NfL ocorreram antes de os danos nos nervos poderem ser vistos por outros métodos, mas voltaram a descer após a interrupção do fármaco. Por causa disso, o ensaio da DH incluiu uma monitorização de segurança muito rigorosa, especialmente da NfL e da função nervosa.

O ensaio clínico VIBRANT-HD

O estudo VIBRANT-HD foi um ensaio de fase 2b concebido para testar a segurança, tolerabilidade e efeitos biológicos do branaplam em pessoas com DH. As pessoas no ensaio receberam branaplam ou um comprimido de açúcar placebo, mas nem os investigadores nem os participantes sabiam quem recebia o quê.

O branaplam era tomado uma vez por semana pelos participantes no ensaio. A primeira dose testada foi de 56 mg uma vez por semana, mas o plano era aumentar lentamente à medida que o ensaio progredia para encontrar a melhor dose possível. Houve uma monitorização intensiva da toxicidade nervosa e os níveis de NfL foram utilizados como um biomarcador de segurança de aviso precoce.

O que aconteceu no ensaio?

Apenas 26 participantes foram recrutados antes de o ensaio ser interrompido. Após surgirem preocupações de segurança, a dosagem foi primeiro pausada e depois interrompida permanentemente. Os reguladores e os comités de monitorização independentes concordaram que o equilíbrio benefício-risco não era favorável.

Para garantir que os investigadores aprendiam o máximo possível com este ensaio clínico, os participantes que tinham recebido branaplam foram acompanhados durante um ano inteiro após a interrupção do tratamento para monitorizar a recuperação.

O branaplam reduziu a HTT?

Sim. Apesar da interrupção precoce, o estudo mostrou claramente que o branaplam reduziu os níveis de HTT nos cérebros dos participantes do ensaio. Os níveis de HTT expandida no LCR caíram cerca de 25 % em comparação com o placebo após 17 semanas.

Isto correspondeu às previsões de estudos em animais e modelação. As análises ao sangue também confirmaram as alterações esperadas no processamento do ARN da HTT. Esta foi uma prova de conceito importante que abriu caminho para ensaios clínicos subsequentes: um fármaco oral pode reduzir a HTT em pessoas com DH através do mecanismo que os cientistas tinham mapeado.

Quais foram os problemas de segurança?

Aumento da cadeia leve de neurofilamentos (NfL)

Cerca de três quartos das pessoas que tomaram branaplam mostraram aumentos na NfL. Às 9 semanas, os níveis de NfL tinham aumentado mais de 70 % em média. Por outro lado, não foram observados aumentos de NfL no grupo do placebo, sugerindo que o branaplam estava a causar o aumento. A boa notícia é que, após os participantes do ensaio terem parado de tomar o fármaco, os níveis de NfL voltaram ao normal no grupo que não tomou placebo.

Sinais de neuropatia periférica

A maioria das pessoas que tomaram branaplam mostrou sinais ou sintomas sugestivos de danos nos nervos periféricos, incluindo alterações nos testes de condução nervosa; redução de reflexos ou sensibilidade no exame neurológico; ou formigueiro, dormência ou outros sintomas relacionados com os nervos. De forma encorajadora, os sintomas foram parcial ou totalmente reversíveis em muitos participantes após a interrupção do tratamento. Isto também correspondeu ao que foi visto em estudos com animais.

Alterações na imagiologia cerebral

Os exames de RM mostraram um aumento temporário no tamanho dos ventrículos laterais (espaços normais preenchidos por líquido no cérebro usados para armazenar e circular o LCR) em pessoas que tomaram branaplam. Este efeito apareceu cedo, foi parcialmente revertido após a interrupção do fármaco e não foi associado ao agravamento dos sintomas ou à perda de tecido cerebral. Alterações semelhantes foram observadas com outras abordagens de redução da HTT, e a causa exata permanece incerta.

Porque não usar apenas uma dose mais baixa?

Os investigadores utilizaram modelos computacionais detalhados que combinam dados de animais e humanos para fazer uma pergunta importante: poderia uma dose mais baixa ou menos frequente ser mais segura e ainda assim reduzir a HTT o suficiente para ajudar as pessoas com DH?

A resposta foi não. Previa-se que doses mais baixas seriam mais seguras, mas não reduziriam a HTT expandida nos ~30 % considerados necessários para benefício clínico. Esta modelação desempenhou um papel fundamental na decisão de terminar o desenvolvimento do branaplam para a DH.

O que é que isto significa para a comunidade da DH?

Embora dececionante, este estudo fornece várias lições importantes:

Primeiro, que a redução da HTT com fármacos orais é possível. Esta foi a primeira demonstração clara de que uma pílula pode reduzir a HTT em pessoas com DH. Uma vitória significativa quando as alternativas são injeções na coluna e cirurgia cerebral!

Segundo, preparou o terreno para iterações de fármacos orais de redução da HTT mais potentes que podem ser administrados em doses mais baixas. Estes moduladores de splicing de 2.ª geração estão agora a passar pela fase clínica, sendo avançados pela Skyhawk Therapeutics e pela Novartis.

Terceiro, que a abordagem de monitorização de segurança funcionou como pretendido. O desenho do ensaio detetou com sucesso sinais de aviso precoce antes que ocorressem danos irreversíveis.

Quarto, que a NfL é um biomarcador de segurança poderoso, uma vez que os níveis subiram antes de haver danos nervosos claros, ajudando os investigadores a agir rapidamente.

Finalmente, que os efeitos fora do alvo dos moduladores de splicing continuam a ser um desafio. Pensa-se que os problemas nervosos observados com o branaplam se devam a efeitos não pretendidos no splicing do ARN, e não à redução da HTT em si. Isto realça a necessidade de fármacos mais seletivos.

A conclusão

O branaplam mostrou que a redução da HTT com um fármaco oral é cientificamente viável, mas preocupações de segurança, particularmente danos nos nervos, embora reversíveis, significaram que este fármaco específico não pôde ser continuado. O conhecimento adquirido com o VIBRANT-HD ajudou a orientar o desenho de terapias de redução da HTT que esperamos que venham a provar ser mais seguras e precisas. Embora este tenha sido um resultado dececionante, a investigação continua, e cada estudo, bem-sucedido ou não, faz avançar o campo da DH.

Acima de tudo, reconhecemos e agradecemos sinceramente às pessoas com DH e às suas famílias que participaram no ensaio VIBRANT-HD. Ao voluntariarem-se para este estudo, os participantes contribuíram com conhecimentos inestimáveis para a comunidade da DH. Mesmo que o branaplam não tenha podido avançar, as informações obtidas não existiriam sem a sua generosidade, coragem e empenho em fazer avançar a investigação para as gerações futuras.

Resumo:

• O branaplam é um fármaco oral concebido para reduzir a HTT alterando a forma como o ARN da HTT é processado (splicing), fazendo com que a mensagem seja destruída antes de a proteína ser produzida.
• No ensaio clínico VIBRANT-HD, o branaplam semanal reduziu os níveis de HTT expandida no LCR em ~25 % em comparação com o placebo.
• Esta é a primeira demonstração clara de que um fármaco oral pode reduzir a HTT em pessoas com DH.
• No entanto, surgiram preocupações de segurança precocemente, particularmente sinais de danos nos nervos periféricos em muitos participantes que receberam o fármaco.
• Estes sinais de segurança foram detetados utilizando a NfL, um biomarcador no sangue e no LCR que sobe quando as células nervosas são lesionadas.
• A maioria das alterações relacionadas com os nervos foram parcial ou totalmente reversíveis após a interrupção do tratamento, mas o equilíbrio global benefício-risco não foi favorável.
• A modelação computacional mostrou que doses mais baixas de branaplam seriam provavelmente mais seguras, mas não reduziriam a HTT o suficiente para proporcionar benefício clínico.
• Como resultado, o ensaio foi interrompido precocemente e o desenvolvimento do branaplam para a DH foi descontinuado.
• Embora dececionante, o estudo mostra que a redução oral da HTT é possível e realça a importância de uma monitorização de segurança precoce e robusta nos ensaios da DH.