Intrusos no Cérebro: O que um Modelo Suíno Revela sobre as Células Imunitárias na DH

Quando a maioria das pessoas imagina cientistas a fazer experiências em laboratórios, imagina ratinhos em labirintos ou células a crescer em placas de Petri. Mas para condições complexas como a Doença de Huntington (DH), estes modelos simples nem sempre captam o que está a acontecer dentro do cérebro humano. Para colmatar esta lacuna, investigadores da Universidade de Jinan, liderados pelo Dr. Sen Yan, recorreram a um organismo modelo menos convencional, cujo cérebro se assemelha mais ao nosso: os porcos! Utilizando um modelo suíno de DH geneticamente modificado, a equipa acompanhou a forma como diferentes tipos de células cerebrais mudam ao longo da doença. Detetaram muitas semelhanças entre os cérebros de porcos e de humanos com DH que não são vistas em ratinhos. Além disso, a sua análise encontrou um intruso do sistema imunitário que pode estar a atacar as células cerebrais: a célula T citotóxica.

Dos Porcos aos Doentes

Pode parecer invulgar, mas os cientistas têm usado porcos para fazer avanços emocionantes na investigação biomédica. Como os órgãos dos porcos são anatomicamente semelhantes em tamanho e estrutura aos nossos, podem ser especialmente úteis para estudar doenças humanas. Neste estudo, o Dr. Yan e a sua equipa concentraram-se numa questão específica: como é que as populações de células cerebrais mudam num modelo suíno de DH e como é que estas mudanças se comparam com o que se vê em pessoas com DH?

O cérebro é um órgão complexo que contém muitos tipos diferentes de células. Os neurónios recebem frequentemente a maior atenção na investigação da DH porque transmitem sinais elétricos e são as principais células perdidas na DH. Mas muitos outros tipos de células também mudam em número à medida que a doença progride. Por exemplo, as células de suporte dos neurónios chamadas astrócitos, e as células imunitárias do cérebro chamadas microglia, tornam-se frequentemente mais abundantes e passam para um estado “ativado” invulgar. Estas alterações fazem parte de um processo chamado neuroinflamação, quando a microglia e os astrócitos começam a responder aos neurónios danificados durante a doença.

O Dr. Yan e a sua equipa investigaram primeiro como estas populações celulares mudavam no cérebro do porco com DH. Encontraram semelhanças impressionantes com o cérebro humano, algumas das quais não foram observadas em modelos de ratinho de DH. Isto é entusiasmante porque sugere que os porcos podem captar melhor as principais alterações relacionadas com a doença que ocorrem na DH. Como esperado, observaram uma perda de neurónios no estriado, a principal região cerebral afetada na DH, a par de um aumento de células de suporte como os astrócitos. Mas uma descoberta que realmente se destacou foi a presença de células T citotóxicas — células do sistema imunitário que normalmente não têm acesso ao cérebro.

Amigo ou Inimigo?

As células T citotóxicas são as armas pesadas do teu sistema imunitário, responsáveis por eliminar células anormais, como células cancerígenas, ou aquelas infetadas por um vírus. Apesar do seu nome assustador, estas células são absolutamente críticas para o teu bem-estar. Na verdade, sem células T citotóxicas, até uma constipação comum seria fatal. Desta forma, as células T citotóxicas são como assassinos amigáveis que eliminam as células traidoras do teu corpo. No entanto, dada a sua letalidade, devem ser rigorosamente restringidas e raramente são autorizadas a entrar no cérebro. Os neurónios, o bem mais precioso do cérebro, não se podem dividir nem substituir, por isso qualquer fogo acidental das células T poderia causar danos permanentes.

Considerando que as células T citotóxicas são normalmente impedidas de entrar no cérebro, a equipa do Dr. Yan ficou surpreendida ao encontrá-las no cérebro do porco com DH. Num exame mais atento, estes assassinos amigáveis não pareciam assim tão amigáveis. Eram frequentemente encontrados ao lado de neurónios e a produzir ativamente proteínas usadas para matar outras células. Os investigadores fizeram uma investigação bioquímica adicional para descobrir que as células T não estavam a agir como lobos solitários, mas sim como uma equipa coordenada de assassinos. Por outras palavras, estavam armadas e eram perigosas enquanto se misturavam com neurónios civis — uma receita para o desastre!

As células T citotóxicas não conseguem normalmente entrar no cérebro, então como é que estavam a entrar? Em condições normais, o cérebro está protegido de células imunitárias periféricas, como as células T citotóxicas, por uma estrutura chamada barreira hematoencefálica. A barreira hematoencefálica é como uma muralha gigante em volta de todos os vasos sanguíneos do cérebro que impede as células imunitárias de entrar no cérebro — a menos que sejam convidadas a entrar. E isso colocou uma questão fundamental: quem estava a convidar estas células T para o cérebro? A equipa concentrou-se na microglia, a célula imunitária residente do cérebro. Sabe-se que estas células produzem sinais que dão às células T uma espécie de licença molecular para entrar no cérebro. No entanto, estas licenças são normalmente concedidas apenas durante emergências para combater infeções cerebrais.

Quem deixou a porta da frente destrancada?

Os investigadores analisaram sinais libertados pela microglia que poderiam atuar como uma licença para a entrada de células T. Identificaram um sinal chamado CCL8 a flutuar, que é bem conhecido por atrair células T para o cérebro. Para dar seguimento a esta descoberta, recorreram a modelos de ratinho de DH, que não mostram células T a entrar no cérebro. Os cientistas descobriram que, quando as células cerebrais de ratinhos com DH foram geneticamente modificadas para produzir CCL8, as células T começaram subitamente a aparecer nos seus cérebros.

Além disso, o aparecimento destas células T pareceu agravar a perda de neurónios no cérebro dos ratinhos. Estas experiências forneceram mais provas de que a CCL8 estava a abrir a porta para as células T citotóxicas e que este processo poderia acelerar a DH em modelos animais.

Para testar se esta via poderia ser um alvo terapêutico, utilizaram anticorpos para ligar e neutralizar a CCL8 num modelo de ratinho. Este tratamento reverteu a entrada de células T no cérebro do ratinho, fechando eficazmente a porta às células T citotóxicas. Embora este não tenha sido o foco principal do estudo atual, aponta para potenciais caminhos terapêuticos para investigação futura.

Uma Nova Perspetiva da Doença?

Este estudo levanta algumas questões importantes ainda sem resposta. Uma questão é por que razão a microglia está a libertar CCL8, atraindo células T citotóxicas potencialmente perigosas para o cérebro. Os cientistas não investigaram isto diretamente, mas uma possibilidade é que a proteína huntingtina extra-longa produzida nas células cerebrais de pessoas com DH esteja a ser mal identificada como estranha pelo sistema imunitário, desencadeando uma resposta inflamatória. Outra possibilidade é que, como as células T produzem a proteína huntingtina expandida tal como as células cerebrais, a mutação da DH possa estar a perturbar o seu comportamento. Nesta fase inicial, no entanto, o gatilho exato não é claro.

Uma segunda questão é se esta via poderia ser um alvo para terapia. Embora as experiências da equipa em ratinhos tenham mostrado que o bloqueio da CCL8 reduziu a entrada de células T no cérebro e que isto reduziu os danos neuronais, estas descobertas ainda são preliminares. Além disso, não se sabe se uma abordagem semelhante funcionaria em humanos. De forma otimista, no entanto, vale a pena notar que existem atualmente muitos inibidores da CCL8 que são usados para tratar o VIH e certos tipos de cancro. Como acontece com muitas descobertas iniciais, é necessário mais trabalho para confirmar se o bloqueio da CCL8 reduz a entrada de células T no cérebro, ou mesmo se as células T são destrutivas no cérebro humano com DH.

Finalmente, este estudo recorda-nos que a forma como modelamos uma doença molda o que somos capazes de ver e o que podemos estar a perder. Ao recorrerem aos porcos, os investigadores descobriram uma nova camada de biologia que poderá ajudar a definir o papel do sistema imunitário na DH. Modelos que espelham melhor o cérebro humano são um passo importante para transformar alvos promissores em tratamentos.

Resumo

• Os cientistas utilizaram um modelo suíno da doença de Huntington para mapear como as populações de células cerebrais mudam ao longo da doença.
• Os porcos mostraram padrões que se assemelham mais ao cérebro humano do que os modelos tradicionais de ratinho.
• Como esperado, houve perda de neurónios e aumento de células de suporte, como astrócitos e microglia.
• Os investigadores também encontraram algo inesperado: células T citotóxicas “intrusas” dentro do cérebro, que produziam proteínas capazes de danificar os neurónios.
• As células imunitárias do cérebro (microglia) estavam a libertar um sinal chamado CCL8, recrutando eficazmente células T para o cérebro.
• Quando os cientistas modificaram células cerebrais de ratinhos para produzir CCL8, as células T entraram no cérebro e agravaram a perda de neurónios, sugerindo que esta via poderia acelerar a doença.
• O bloqueio da CCL8 reduziu a entrada de células T, sugerindo uma possível estratégia terapêutica, embora seja necessário mais trabalho para compreender se isto se aplica às pessoas.