A secção VIP: cordas de veludo para o cérebro e como entrar

Dois grupos de investigação publicaram recentemente trabalhos sobre a barreira hematoencefálica (BHE). Podes pensar na BHE como um segurança que mantém a escumalha fora da secção VIP que é o teu cérebro. Um grupo avançou na forma como a barreira cerebral é modelada em laboratório usando células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos. Outro grupo desenvolveu um vírus inofensivo que pode ser administrado por via intravenosa (IV) e ultrapassar a barreira cerebral para administrar medicamentos. Embora a doença de Huntington (DH) não tenha sido especificamente estudada em nenhuma das publicações, ambas podem fazer avançar a forma como estudamos a DH em laboratório e eventualmente tratar a doença.

O teu cérebro é VIP

O teu cérebro é como uma secção VIP – nem tudo o que flutua no teu sangue e corpo é permitido lá. Bactérias e vírus que podem deixar o teu estômago ou pulmões doentes são mantidos fora do cérebro. Até certos medicamentos são excluídos, como os antibióticos.

O segurança do cérebro é chamado de barreira hematoencefálica, ou BHE para abreviar. A BHE é incrivelmente seletiva sobre o que é permitido entrar nos nossos cérebros. É estabelecida muito cedo durante o desenvolvimento, antes de nascermos. Como o cérebro é muito delicado, a BHE garante que apenas moléculas e substâncias privilegiadas podem entrar.

Embora muitas pessoas imaginem uma membrana que cobre o exterior do cérebro, a BHE é na verdade criada pelos vasos sanguíneos que percorrem todo o cérebro. Pensa em cordas de veludo que alinham ruas com clubes exclusivos em vez de uma cúpula de vidro que se situa no topo da cidade. A BHE é uma malha apertada de células que revestem os vasos sanguíneos do cérebro, escolhendo cuidadosamente quais as substâncias que são permitidas entrar e quais são bombeadas com cada batimento cardíaco, até passarem pelas cordas de veludo ao longo das ruas da entrada VIP do cérebro.

Prós e contras do segurança VIP

Ser tão seletivo sobre quais as substâncias que são permitidas entrar ajuda a manter os nossos cérebros saudáveis. Mas também coloca um problema para o desenvolvimento de medicamentos para tratar doenças cerebrais. A BHE funciona a nosso favor quando mantém os convidados indesejados fora, mas às vezes queremos que entrem coisas que são paradas nos portões!

Muitas pessoas estão a trabalhar para criar modelos artificiais de BHE em laboratório. A modelação permite aos cientistas testar como certas doenças afetam a BHE, como se as propriedades da barreira se deterioram durante o curso de uma doença. Os modelos em placas também permitem aos investigadores testar medicamentos antes de irem para as pessoas, e mesmo antes de serem testados em ratos. Saber se um medicamento será parado nas cordas de veludo do cérebro pode ajudar muito a acelerar o desenvolvimento de medicamentos.

Outros investigadores estão a trabalhar em formas de contornar a BHE para o desenvolvimento de medicamentos. Estão a conceber formas de fazer entrar no cérebro medicamentos que normalmente seriam mantidos fora. Este tipo de investigação é crucial para melhorar a forma como os medicamentos são administrados para doenças cerebrais. Esperamos que isto possa um dia evitar a necessidade de estratégias de administração invasivas, como a cirurgia cerebral.

Cordas de veludo, numa placa

Um artigo recente do laboratório de Ziyuan Guo do Cincinnati Children’s Hospital melhorou a forma como os investigadores podem modelar a BHE usando células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos. As células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos revolucionaram a forma como os cientistas podem estudar doenças cerebrais. Como as células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos podem ser reprogramadas a partir de amostras de pele e transformadas em células cerebrais numa placa, permitem aos investigadores estudar as células cerebrais de alguém sem uma biópsia ao cérebro. Uma grande vitória para as pessoas que ainda estão a usar os seus cérebros!

Embora as células em laboratório sejam tipicamente cultivadas planas numa placa, isto não representa com precisão a natureza 3D da vida. Mais recentemente, os investigadores têm cultivado células nervosas em esferas 3D, por vezes chamadas organoides ou mini-cérebros. Embora estas estruturas cultivadas em laboratório em 3D não possam realmente funcionar como um cérebro, não tendo a capacidade de transmitir pensamentos e sentimentos, dão aos investigadores uma melhor ideia do que acontece quando as células são cultivadas num ambiente que corresponde mais de perto ao corpo.

Até agora, estas esferas 3D não incluíam a BHE. O laboratório Guo acrescentou aos modelos cerebrais 3D incluindo uma rede de vasos sanguíneos. Estes vasos sanguíneos adotaram características do segurança VIP do cérebro, a BHE. Embora os autores deste artigo não tenham testado o seu novo modelo usando células com DH, abre a porta para que outros investigadores façam exatamente isso. Isto permitir-lhes-ia aprender como a DH afeta a BHE e testar a capacidade de certos medicamentos para ultrapassar uma BHE com DH.

Penetras, mas os divertidos

Embora na maioria das vezes queiramos que a BHE expulse a escumalha, às vezes queremos deixar entrar coisas que a BHE mantém fora – como potenciais tratamentos para a DH. Contornar a BHE é sempre o primeiro desafio que os fabricantes de medicamentos têm de considerar quando desenvolvem medicamentos para o cérebro, e para a DH.

O novo trabalho liderado pelo laboratório de Ben Deverman no Broad Institute do MIT e Harvard detalha o seu trabalho num vírus especial que pode fazer passar o seu conteúdo pela BHE para o cérebro. Ben tem sido pioneiro nesta área, desenvolvendo e melhorando diferentes iterações de vírus inofensivos que podem atuar como transportadores para entregar medicamentos ao cérebro.

Este novo vírus funciona ligando-se a uma etiqueta nas células que formam a barreira cerebral. Uma vez que o vírus inofensivo está ligado, pode entregar o seu conteúdo para além da BHE. É como dar dinheiro ao segurança para poderes introduzir alguns penetras (divertidos!). A equipa mostrou que o seu vírus reconhece especificamente as células cerebrais da BHE humana. Portanto, mesmo que possam existir células semelhantes noutras partes do corpo, o vírus é especificamente transportado para o cérebro mesmo quando injetado através de IV. Também significa que o seu vírus deve funcionar em humanos, não apenas em ratos de laboratório.

Entrar no clube da DH

Ter modelos melhorados para estudar a BHE permite aos cientistas da DH compreender melhor como a doença afeta a barreira e, consequentemente, quais os penetras que são erradamente deixados entrar ou mantidos fora. Também é uma ferramenta poderosa para determinar doses de medicamentos. Ao testar primeiro os medicamentos em mini-cérebros numa placa, os investigadores podem aprender se o medicamento pode ultrapassar a BHE. Também podem aprender quanto medicamento é necessário quando a barreira é menos seletiva, como parece ser o caso da DH.

Desenvolver e melhorar vírus que podem transportar medicamentos para além da BHE pode levar a um grande avanço na forma como os medicamentos são administrados. Na DH, a uniQure está atualmente a testar um vírus que precisa de ser diretamente injetado no cérebro através de cirurgia para entregar o seu conteúdo. Com novas iterações de vírus, a esperança é que um dia tais terapiasterapias tratamentos génicas possam ser administradas por IV.

Em conjunto, estes estudos fazem avançar o estudo da BHE em laboratório e o desenvolvimento de ferramentas terapêuticas para doenças cerebrais. Embora nenhum dos artigos tenha analisado especificamente a DH, estes tipos de abordagens podem facilmente ser usados para a investigação da DH – e serão!

Aprende mais

• Modelação da formação da barreira hematoencefálica e malformações cavernosas cerebrais em organoides derivados de PSC humanas (acesso livre)
• Uma cápside AAV reprogramada para se ligar ao recetor da transferrina humana medeia a entrega de genes em todo o cérebro (artigo completo requer pagamento ou subscrição)