Será que finalmente vamos ter aquele PET que sempre quisemos?

Os investigadores da doença de Huntington têm aguardado ansiosamente por um novo PET. Não, não um cachorro, um gatinho ou sequer uma tartaruga de estimação, mas sim um traçador PET para visualizar a proteína huntingtina (HTT) em indivíduos vivos. PET significa Tomografia por Emissão de Positrões, uma técnica de imagiologia que pode mapear a concentração e a distribuição de proteínas nos cérebros de pessoas vivas. A imagiologia PET usa um químico radioativo seguro e injetável, chamado traçador ou ligando, concebido para se ligar a uma proteína específica no cérebro. Os traçadores PET para beta-amiloide existem há décadas e têm sido um componente crucial da investigação clínica e do tratamento da doença de Alzheimer.

A Fundação CHDI, uma fundação biomédica sem fins lucrativos especificamente focada em tratamentos para a doença de Huntington (DH), tem liderado o esforço para desenvolver um traçador semelhante para a DH, concebido para se ligar a formas mutantes da proteína HTT. Dois artigos recentes da CHDI, em colaboração com investigadores da Bélgica, avaliam o ligando PET mais promissor até à data.

O que é exatamente um traçador PET e como funciona?

Um traçador PET é um composto concebido para se ligar a um alvo específico (neste caso, a proteína HTT) para que possa ser visualizado. O traçador é marcado com um isótopo radioativo, que é uma versão instável de um elemento químico que liberta radiação. Vamos recuar por um segundo à tua aula de química do secundário (se não, salta para a secção seguinte — não vamos julgar).

Durante o processo de decaimento radioativo, o isótopo do traçador liberta positrões que colidem rapidamente com eletrões de átomos nos tecidos circundantes. Esta colisão destrói cada uma das partículas e converte a sua massa combinada em energia sob a forma de raios gama. Um scanner PET tem um anel de detetores que captam os raios gama e, depois, um algoritmo informático converte o sinal numa imagem 3D que mostra a localização exata e a abundância da proteína-alvo no cérebro. Parece muito complicado, mas é mesmo fixe.

Espera, a radiação não te faz mal?

Bem, depende… todos nós estamos expostos a baixos níveis de radiação todos os dias. Estas exposições incluem radiação do ambiente, como minerais presentes no solo ou na água, ou de atividades como viajar de avião ou fazer uma radiografia dentária. Estes baixos níveis de radiação não são prejudiciais. A maioria dos países tem entidades reguladoras que definem limites de exposição seguros para proteger as pessoas, porque se sabe que níveis elevados de exposição à radiação podem ser muito perigosos.

Os traçadores radioativos usados na imagiologia PET são concebidos para terem uma duração muito curta, pelo que não representam perigo para o doente. Os traçadores mais comuns usam flúor-18, que permanece tempo suficiente para criar uma imagem no cérebro, mas depois degrada-se rapidamente. A radiação do traçador desaparece quase por completo do corpo em 24 horas. Isto é importante para manter o doente e os seus entes queridos em segurança.

Porque é que precisamos de um traçador PET para a doença de Huntington?

Tal como os traçadores PET para amiloide revolucionaram a abordagem clínica ao tratamento e à gestão da doença de Alzheimer, esperamos que um traçador PET para HTT faça o mesmo para a DH. Atualmente, há formas de calcular a quantidade de proteína HTT em fluidos corporais, como o líquido cefalorraquidiano que banha o cérebro e o plasma (uma parte do sangue), mas não há forma de visualizar diretamente os aglomerados de proteína HTT, chamados “agregados”, no cérebro vivo. Os agregados de HTT acumulam-se no cérebro à medida que a doença progride e são o alvo de muitos novos tratamentos farmacológicos, por isso compreender quanto existe e se um medicamento está a alterar isso ajudará no desenvolvimento de medicamentos para a DH.

Um traçador PET fiável mostraria a localização específica e a intensidade dos agregados tóxicos de HTT numa pessoa viva. Com tantos novos tratamentos farmacológicos concebidos para reduzir os níveis da proteína HTT mutante ou impedir a formação de agregados de HTT, a imagiologia PET permitirá uma forma direta de testar quão bem estes tratamentos estão a funcionar no cérebro e, especificamente, onde estão a funcionar. Além disso, permitirá aos médicos selecionar pessoas que possam estar mais indicadas para participar num ensaio clínico específico e permitirá aos investigadores acompanhar como os agregados de HTT se relacionam com os sintomas e os desfechos da doença.

Quão perto estamos?

Na última década, a CHDI liderou um programa abrangente para enfrentar os desafios de desenvolver um traçador PET para HTT. A HDBuzz já abordou este tema em julho de 2025 e prometemos uma atualização quando tivéssemos mais novidades — hoje é o dia!

Nesse estudo de 2025, um traçador PET chamado CHDI-180R, que tinha sido extensivamente caracterizado em ratinhos que modelam a DH e em macacos, foi finalmente testado em humanos vivos. Infelizmente, esse traçador foi considerado inadequado para estudos clínicos, sobretudo devido à falta de especificidade para a proteína HTT tóxica e à fraca reprodutibilidade quando testado duas vezes na mesma pessoa. Foram desenvolvidas outras versões do CHDI-180R, mas não tiveram melhor desempenho do que a original.

No final de 2025, foi identificada uma nova classe de traçadores com base numa estrutura molecular diferente. O desempenho de um destes novos traçadores, chamado CHDI-385, foi o tema de dois artigos publicados no início deste ano, em colaboração com o mesmo grupo da Bélgica.

O que mostraram os estudos?

No primeiro estudo, o traçador PET (que usa flúor-18) foi testado em ratinhos que modelam a DH e mostrou um aumento da ligação específica à proteína HTT tóxica em comparação com os traçadores anteriores. Isto significa que apareceu apenas no cérebro do ratinho com Huntington e não num ratinho de controlo que não tem o gene da DH. O traçador também funcionou em ratinhos jovens com DH, que tinham níveis muito baixos da proteína tóxica. Esta parte do estudo é relevante porque um traçador sensível poderia ajudar a identificar indivíduos que estão numa fase inicial do processo da doença.

Além disso, o novo traçador PET pareceu ser estável, foi retido no cérebro, mas também pôde ser eliminado. Isto foi semelhante ao que tinham observado com os seus traçadores iniciais. Estas características são importantes para garantir que o traçador permanece no cérebro tempo suficiente para se ligar especificamente ao seu alvo, ao mesmo tempo que é eliminado de alvos não específicos. No entanto, este novo traçador foi o primeiro a ser mais consistente quando o testaram no mesmo animal várias vezes. Os investigadores mostraram que as imagens PET de testes repetidos no mesmo ratinho eram quase idênticas, indicando excelente reprodutibilidade — uma característica que lhes tinha escapado no estudo anterior.

No segundo estudo, o grupo testou como o novo traçador PET se distribuía por todo o corpo e quanta radiação o corpo absorvia após a injeção. Usando um programa informático concebido para calcular doses ideais de radiação para pessoas, os investigadores mostraram que o seu principal traçador PET poderia ser administrado várias vezes ao longo de um ano e manter-se abaixo do limiar máximo determinado pelas entidades reguladoras nos Estados Unidos e na Europa.

Então, o que vem a seguir?

Como referido acima, um traçador PET para HTT será um fator de mudança para os cuidados clínicos na DH. Mas conseguir aquele PET que temos estado à espera vai, em última análise, depender de quão bem o novo traçador PET funciona em humanos.

Tudo indica que o CDHI-385 é o candidato mais promissor identificado até à data, mas o próximo passo será testar este traçador num estudo clínico para ver se tem um desempenho tão bom em humanos. Os investigadores são cautelosos em ser demasiado otimistas, tendo em conta as desilusões do passado, mas estamos mais perto do que nunca nesta frente.

Resumo

• Os cientistas estão mais perto de um traçador PET que consiga detetar a proteína huntingtina (HTT) tóxica no cérebro vivo.
• A exposição à radiação dos traçadores PET é baixa e de curta duração, e os dados iniciais sugerem que o uso repetido é seguro.
• Um traçador funcional permitiria aos investigadores ver onde os agregados de HTT se acumulam e acompanhá-los ao longo do tempo.
• Um novo traçador (CHDI-385) mostra forte especificidade, sensibilidade e reprodutibilidade em estudos em ratinhos.
• Os traçadores anteriores foram menos eficazes do que esperávamos, por isso os testes em humanos serão o verdadeiro fator determinante para saber se este funciona.
• Se for bem-sucedida, esta ferramenta poderá acelerar o desenvolvimento de medicamentos e melhorar os ensaios clínicos na DH.