Será que reconfigurar os “travões” do cérebro pode melhorar o movimento na doença de Huntington?

Durante décadas, a investigação sobre a doença de Huntington (DH) tem-se focado no que corre mal dentro das células cerebrais vulneráveis. Mas os neurónios não funcionam sozinhos: comunicam constantemente entre si como parte de redes complexas chamadas circuitos neurais. Compreender como estes circuitos falham pode revelar formas totalmente novas de tratar a doença.

Um novo estudo publicado na Nature segue exatamente esta abordagem. Em vez de olhar diretamente para a huntingtina expandida ou para neurónios a morrer, os investigadores colocaram uma pergunta diferente: e se os problemas de movimento na DH surgirem porque as redes de comunicação do cérebro ficaram desequilibradas?

Embora estas conclusões ainda se limitem a ratinhos que modelam a DH, sugerem que corrigir a atividade anormal dos circuitos cerebrais pode vir a tornar-se uma possível estratégia terapêutica para a DH.

O cérebro mantém a atividade em equilíbrio

Cada pensamento, memória e movimento depende de vastas redes de neurónios a comunicarem entre si através de pequenos sinais elétricos. Os milhares de milhões de neurónios que compõem o cérebro estão organizados em circuitos — grupos de células ligadas entre si que trocam informação para controlar tudo o que fazemos.

Para estes circuitos funcionarem corretamente, tem de existir um equilíbrio cuidadoso entre neurónios que aumentam a atividade (neurónios excitatórios) e os que a travam (neurónios inibitórios). Podemos pensar neles como os aceleradores e os travões do cérebro. Se o equilíbrio pender demasiado para qualquer um dos lados, as mensagens que viajam pelo circuito ficam distorcidas e o comportamento pode ser afetado.

Uma das regiões do cérebro responsável por planear e controlar o movimento é o córtex motor. Os neurónios excitatórios no córtex enviam comandos de movimento para outra região cerebral chamada estriado, que é particularmente vulnerável na DH. À volta destes neurónios excitatórios existem neurónios inibitórios, que atuam como reguladores locais, afinando a força e o timing dos sinais de movimento.

Um grupo de investigadores dos EUA e da Alemanha propôs-se investigar se alterações na atividade dos neurónios inibitórios podem ajudar a explicar porque é que os movimentos ficam comprometidos na DH.

Ver os circuitos cerebrais em ação

Para responder a estas perguntas, os investigadores precisavam de observar os neurónios a comunicar em tempo real enquanto os animais se moviam!

Usaram imagiologia de cálcio por dois fotões, uma técnica laboratorial que permite aos cientistas monitorizar simultaneamente a atividade de centenas de neurónios individuais, detetando alterações breves nos níveis de cálcio que ocorrem quando os neurónios comunicam. Para isso, os investigadores implantaram uma pequena janela transparente sobre o córtex motor de cada rato. Isto permitiu-lhes observar como diferentes células cerebrais se comportavam enquanto os ratos realizavam uma tarefa de marcha numa escada motorizada.

A equipa focou-se em quatro populações-chave de neurónios no córtex motor. Três eram diferentes tipos de neurónios inibitórios que regulam a atividade das células próximas. A quarta população era constituída por neurónios corticostriatais, os neurónios excitatórios que enviam sinais relacionados com o movimento do córtex para o estriado. Em conjunto, estes quatro tipos de células formam um circuito que ajuda a coordenar movimentos suaves e precisos.

Um circuito em desequilíbrio

Os investigadores descobriram um padrão marcante.

À medida que os ratos com DH desenvolviam problemas de movimento, um grupo de neurónios inibitórios, chamado VIP, tornava-se muito menos ativo durante o movimento. Ao mesmo tempo, dois outros tipos de neurónios inibitórios, os interneurónios SST e PV, tornavam-se invulgarmente ativos. Entretanto, os neurónios excitatórios que enviam comandos de movimento para o estriado tornavam-se menos ativos.

À primeira vista, isto pode parecer confuso. Porque é que um neurónioneurónio Células cerebrais que armazenam e transmitem informação inibitório ficaria mais silencioso enquanto outros dois ficariam mais ativos? A resposta está no papel único dos neurónios VIP.

Ao contrário da maioria dos neurónios inibitórios, os neurónios VIP não inibem principalmente os neurónios excitatórios. Em vez disso, inibem outros neurónios inibitórios. Na prática, libertam temporariamente os travões, permitindo que os sinais relacionados com o movimento fluam pelo circuito no momento certo.

Este trabalho abre uma nova forma de pensar sobre a DH: não apenas como perda de neurónios, mas como uma perturbação dos circuitos cerebrais.

Se os neurónios VIP se tornam menos ativos, esses travões nunca são totalmente libertados. Isto enfraquece os sinais relacionados com o movimento enviados do córtex motor para o estriado, tornando mais difícil iniciar, coordenar e controlar movimentos intencionais — o que é consistente com as dificuldades de movimento na DH.

Os investigadores observaram o mesmo padrão geral quando os ratos podiam mover-se livremente, limpar-se (grooming) ou descansar. Isto sugere que o desequilíbrio não era exclusivo da tarefa na escada. Viram este padrão em dois tipos diferentes de ratos com DH.

É possível reparar o circuito?

Depois de identificarem os interneurónios VIP como um potencial elo fraco no circuito, os investigadores perguntaram: será que restaurar a atividade destes neurónios poderia reequilibrar o circuito e melhorar o movimento num rato com défices muito graves?

Para responder a isto, recorreram à optogenética, uma técnica que permite aos cientistas ativar neurónios específicos usando luz.

Os investigadores modificaram geneticamente os interneurónios VIP para produzirem uma proteína sensível à luz chamada ChrimsonR. Ao aplicarem breves pulsos de luz vermelha através da mesma janela craniana usada para a imagiologia, conseguiam ativar apenas os neurónios VIP, enquanto monitorizavam em simultâneo a atividade do circuito circundante.

Os resultados foram impressionantes. A ativação dos interneurónios VIP restaurou a sua atividade elétrica para níveis observados em ratos saudáveis. E, tão importante quanto isso, também trouxe o resto do circuito de volta ao equilíbrio. Os interneurónios SST e PV, que estavam hiperativos, tornaram-se menos ativos, enquanto os neurónios corticostriatais, que estavam hipoativos, recuperaram grande parte da sua atividade normal relacionada com o movimento.

Por outras palavras, restaurar a atividade num único tipo de neurónioneurónio Células cerebrais que armazenam e transmitem informação foi suficiente para normalizar a comunicação em todo o circuito motor mais amplo.

Melhores circuitos, melhor movimento

Estas alterações na atividade cerebral fizeram mesmo diferença no comportamento? A resposta foi sim.

Depois de os interneurónios VIP serem estimulados, os ratos com DH passaram a andar melhor. Os seus movimentos tornaram-se mais precisos e muitos dos problemas de movimento observados antes da estimulação melhoraram significativamente.

Talvez a descoberta mais surpreendente tenha sido que estas melhorias duraram vários dias depois de a estimulação luminosa ter terminado. Em vez de produzir apenas um aumento temporário da atividade, a ativação dos interneurónios VIP pareceu deixar o circuito num estado mais saudável, sugerindo que mesmo intervenções breves podem promover alterações mais duradouras na forma como o cérebro funciona.

Limitações e conclusões

Os ratos não são pessoas. No entanto, observar em tempo real a atividade de tipos específicos de células cerebrais não é possível em humanos, o que torna os modelos em ratinho particularmente úteis para compreender como a DH perturba os circuitos cerebrais.

É importante notar que a forma como os investigadores ativaram os neurónios VIP — engenharia genética combinada com estimulação luminosa — é uma ferramenta experimental, não sendo atualmente um tratamento que possa ser usado em pessoas.

Ainda assim, este trabalho oferece uma perspetiva diferente sobre a DH. Enquanto muita investigação se foca no que corre mal com o DNA, o RNA e as proteínas dentro das células, este estudo dá um passo atrás para mostrar como alterações na forma como as células cerebrais comunicam entre si podem moldar o comportamento — e que restaurar o equilíbrio destas redes pode fazer a diferença.

Resumo

• Um grupo específico de células cerebrais inibitórias (interneurónios VIP) fica invulgarmente silencioso em ratinhos que modelam a DH, perturbando o equilíbrio da atividade nos circuitos motores.
• Este desequilíbrio faz com que outros neurónios inibitórios fiquem hiperativos, impedindo que os neurónios que promovem o movimento enviem sinais fortes para o estriado.
• Usando optogenética, uma técnica que ativa neurónios selecionados com luz, os investigadores restauraram a atividade dos neurónios VIP, reequilibraram o circuito e normalizaram a comunicação entre células cerebrais.
• Os ratos com DH mostraram melhorias no movimento durante vários dias após o tratamento, sugerindo que restaurar uma atividade saudável dos circuitos cerebrais pode vir a tornar-se uma nova estratégia terapêutica, embora seja necessário muito mais trabalho antes de isto poder ser aplicado em pessoas.