EHDN 2026 Parte 2: quais são as últimas novidades sobre ensaios clínicos na doença de Huntington?

Mais de 1.300 investigadores, clínicos, representantes da indústria e membros da comunidade da doença de Huntington (DH) reuniram-se em Cracóvia, Polónia, para o Congresso de Investigação Clínica da European Huntington’s Disease Network (EHDN) 2026. A Dra. Rachel Harding, da HDBuzz, esteve lá para ouvir em primeira mão os desenvolvimentos mais recentes. Em Parte 1 da nossa cobertura da EHDN, explorámos a próxima geração de potenciais tratamentos ainda em desenvolvimento no laboratório. Agora, voltamo-nos para medicamentos que já estão a ser testados em pessoas com DH. Houve muito para discutir, desde resultados iniciais encorajadores e novos ensaios a arrancar até desfechos dececionantes que nos lembram porque é que os testes clínicos cuidadosos são importantes. Eis algumas das principais novidades.

Reduzir a produção de huntingtina

Uma das maiores áreas do desenvolvimento de fármacos para a DH envolve reduzir a huntingtina, a proteína que causa a DH quando as suas instruções genéticas contêm uma repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH. expandida. Mas nem todos os tratamentos que reduzem a huntingtina funcionam da mesma forma. Alguns procuram reduzir seletivamente a versão expandida e nociva da huntingtina, preservando a proteína normal, que tem funções importantes nas nossas células. Outros reduzem ambas as versões. Os investigadores também estão a explorar se os tratamentos devem visar a huntingtina de comprimento total, a proteína completa, ou a HTT1a, uma versão mais curta que também pode contribuir para a DH.

Também há diferenças na forma como estes medicamentos chegam aos seus alvos. Alguns são administrados diretamente no líquido que envolve o cérebro e a medula espinal através de injeções na coluna, outros exigem cirurgia para administrar terapiasterapias tratamentos génicas no cérebro, e alguns estão a ser desenvolvidos como comprimidos que podem ser tomados por via oral. Cada abordagem tem vantagens e desafios potenciais, e os investigadores estão a tentar perceber que estratégias poderão oferecer os maiores benefícios, minimizando efeitos indesejados.

Brezosiran: a interferência de RNA avança

Uma das atualizações mais entusiasmantes veio de Sarah Tabrizi, a apresentar em nome da Alnylam, que partilhou planos para avançar com o brezosiran diretamente para um ensaio fundamental de Fase 3 em 2027, após resultados clínicos iniciais encorajadores. O brezosiran, anteriormente conhecido como ALN-HTT02, usa interferência de RNA, ou RNAi, para reduzir a produção de huntingtina. Importa salientar que o brezosiran visa as instruções de RNA tanto para a huntingtina de comprimento total como para a HTT1a, uma molécula de RNA mais curta que também pode contribuir para os efeitos nocivos da DH.

O brezosiran é administrado no líquido que envolve o cérebro e a medula espinal através de uma injeção na coluna. Usa a tecnologia C16 da Alnylam, que liga uma pequena molécula semelhante a gordura para ajudar o tratamento a entrar e a espalhar-se pelas células cerebrais. Os resultados clínicos iniciais mostraram uma redução da huntingtina expandida até cerca de 64% quando medida no líquido cefalorraquidiano (LCRLCR Um fluído transparente produzido pelo cérebro, que envolve e sustenta o cérebro e a medula espinhal), e o fármaco tem, até agora, um perfil de segurança encorajador. O tratamento foi concebido para ter efeitos duradouros, podendo permitir injeções tão pouco frequentes como duas vezes por ano.

Estes resultados sugerem que o brezosiran está a fazer aquilo para que foi concebido: reduzir a huntingtina. No entanto, ainda não sabemos se isto se traduzirá em melhorias dos sintomas ou num abrandamento da progressão da doença. O ensaio de Fase 3 planeado será um passo seguinte importante para responder a estas questões.

VO659: visar a repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH. expandida

Scott Schobel, da VICO Therapeutics, apresentou atualizações sobre o VO659, um oligonucleótido antissenso (ASO) concebido para visar a repetição CAGrepetição CAG A porção de ADN no início do gene DH, que contem a sequência CAG repetida muitas vezes, e que é anormalmente longo nas pessoas que vão desenvolver DH. expandida encontrada na molécula de RNA mensageiroRNA mensageiro Uma molécula mensageira, baseada no ADN, usada pelas células como o conjunto final de instruções para fazer uma proteína. da huntingtina. Ao contrário de tratamentos que reduzem tanto a huntingtina normal como a expandida, o VO659 pretende reduzir preferencialmente a versão nociva com CAG expandido. É uma possibilidade apelativa porque a huntingtina normal desempenha funções importantes nas células.

O ensaio em curso do VO659 inclui pessoas com DH, bem como com SCA1 e SCA3, outras doenças raras do cérebro causadas por expansões de repetições CAG. Atualizações anteriores mostraram redução da huntingtina, mas também alguma inflamaçãoinflamação Activação do sistema imunitário, que se pensa estar envolvida no processo patológico da DH desagradável na coluna quando o fármaco era administrado mensalmente. Schobel falou sobre alterações à posologia que poderão, eventualmente, significar tratamento apenas uma ou duas vezes por ano. As preocupações de segurança anteriores pareceram menos marcadas nos dados mais recentes apresentados, embora a monitorização cuidadosa continue a ser essencial.

Dois comprimidos diferentes para reduzir a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15

Outra área entusiasmante de investigação envolve medicamentos tomados por via oral que alteram a forma como as células processam o RNA da huntingtina. Chamam-se moduladores de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes.. Em vez de destruírem diretamente o RNA da huntingtina, os moduladores de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. alteram a forma como as instruções de RNA são processadas, fazendo com que algumas sejam removidas ou degradadas antes de poderem produzir proteína.

Dois medicamentos distintos nesta categoria estiveram em destaque na EHDN: o SKY-0515 da Skyhawk e o votoplam da Novartis (anteriormente PTC518). Ambos são moduladores de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. orais, mas estão a ser desenvolvidos através de programas clínicos separados.

SKY-0515: reduzir a huntingtina e a PMS1

Meghan Miller, da Skyhawk Therapeutics, apresentou atualizações sobre o SKY-0515, um medicamento oral concebido para reduzir a proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH. Curiosamente, o SKY-0515 também reduz a PMS1, uma proteína de reparação do ADN implicada na expansão das repetições CAG ao longo do tempo. Isto significa que poderá atuar potencialmente em dois processos envolvidos na DH: a produção de huntingtina e a expansão somática.

Os resultados apresentados na EHDN incluíram observações ao longo de aproximadamente 15 meses, com tendências encorajadoras em comparação com pessoas no estudo observacionalobservacional Um estudo em que as avaliações ou medidas são feitas em voluntários humanos mas em que não são aplicados quaisquer fármacos ou tratamentos experimentais Enroll-HD. No entanto, estas comparações envolveram números relativamente pequenos de participantes. Para perceber se o SKY-0515 abranda a progressão da DH, é necessário um estudo maior, que atribua aleatoriamente os participantes a tomar o fármaco ou um placeboplacebo Um placebo é um medicamento falso, que não contém ingredientes activos. O efeito placebo é um efeito psicológico que faz com que as pessoas se sintam melhor mesmo que estejam a tomar um comprimido que não funciona.. Para esse fim, o SKY-0515 está a ser investigado mais aprofundadamente através do programa clínico maior FALCON-HD, um estudo de Fase 2/3 concebido para avaliar a eficáciaeficácia Uma medida que avalia se o tratamento funciona ou não.

Votoplam: uma abordagem oral separada para reduzir a huntingtina

Beth Borowsky, da Novartis, partilhou atualizações sobre o votoplam, anteriormente conhecido como PTC518, outro modulador de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. oral concebido para reduzir a produção de huntingtina. Os resultados do estudo PIVOT-HD de Fase 2 mostraram reduções de aproximadamente 20% na huntingtina expandida nas doses estudadas e dados de extensão de 2 anos encorajadores. No entanto, os investigadores também observaram aumentos do volume ventricular cerebral relacionados com a dose, um achado em imagiologia que exige investigação e monitorização cuidadosas. O votoplam está agora a ser avaliado no programa INVEST-HD de Fase 3, que pretende estabelecer se o tratamento pode afetar de forma significativa a progressão da DH.

Ter dois moduladores de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. orais diferentes em desenvolvimento é encorajador, mas é importante não assumir que terão efeitos, benefícios ou riscos idênticos. Cada medicamento precisa de demonstrar a sua própria segurança e eficáciaeficácia Uma medida que avalia se o tratamento funciona ou não.

Quando reduzir a huntingtina não chega

Infelizmente, nem todos os ensaios clínicos trazem os resultados que os investigadores e as famílias esperam. David Hawellek, da Roche, apresentou conclusões do GENERATION HD2, o ensaio de Fase 2 do tominersen, um ASO que reduz a produção de huntingtina. O tratamento reduziu os níveis de huntingtina expandida no líquido cefalorraquidiano (LCRLCR Um fluído transparente produzido pelo cérebro, que envolve e sustenta o cérebro e a medula espinhal) em aproximadamente 30%, mostrando que estava a funcionar como previsto. Os investigadores também observaram alterações encorajadoras no neurofilamento de cadeia leve (NfLNfL biomarcador de saúde cerebral), uma proteína libertada quando as células nervosas são danificadas, com níveis a melhorarem mais tarde no estudo.

No entanto, apesar destes sinais biológicos, o ensaio não demonstrou melhorias significativas em medidas clínicas-chave, incluindo a Capacidade Funcional TotalCapacidade Funcional Total Uma escala estandardizada de avaliação funcional na DH, utilizada para avaliar a capacidade para trabalhar, gerir finanças, desempenhar tarefas domésticas e tarefas de cuidados pessoais e a escala composta Unified Huntington’s Disease Rating Scale. Isto é dececionante, sobretudo tendo em conta as expectativas em torno da redução da huntingtina. As melhorias no NfLNfL biomarcador de saúde cerebral são interessantes e justificam investigação adicional, mas também sublinham uma distinção importante: alterações em marcadores biológicos, mesmo encorajadoras, não significam necessariamente que um tratamento esteja a abrandar a DH ou a melhorar a vida das pessoas.

Embora a Roche não vá continuar a desenvolver o tominersen, o primeiro ensaio de redução da huntingtina em humanos de sempre irá fornecer dados contínuos e lições para terapiasterapias tratamentos futuras e para o desenho de ensaios. Mantêm-se questões sobre quanto é preciso reduzir a huntingtina, em que zonas do cérebro ocorre essa redução, quando o tratamento deve começar e se poderá ser necessário um acompanhamento mais longo para revelar benefícios de algumas abordagens de redução da huntingtina.

AMT-130: sinais encorajadores, questões importantes

A terapia génica AMT-130 da uniQure foi outro grande tema de discussão. Ao contrário de medicamentos que precisam de doses repetidas, o AMT-130 usa um vírus modificado para entregar instruções genéticas destinadas a reduzir a produção de huntingtina a longo prazo. É administrado diretamente no cérebro durante uma cirurgia.

David Margolin apresentou dados exploratórios de seguimento de participantes a receber a dose mais elevada, usando testes de sintomas de movimento conhecidos coletivamente como Q-Motor. Algumas medidas mostraram tendências encorajadoras ao longo de três anos quando comparadas com grupos externos de pessoas com DH.

No entanto, o grupo de dose elevada incluiu apenas 17 participantes, e as comparações exploratórias de Q-Motor discutidas na EHDN não foram estatisticamente significativas. Crucialmente, estas comparações basearam-se em controlos históricos, em vez de um grupo placeboplacebo Um placebo é um medicamento falso, que não contém ingredientes activos. O efeito placebo é um efeito psicológico que faz com que as pessoas se sintam melhor mesmo que estejam a tomar um comprimido que não funciona. aleatorizado inscrito em simultâneo. Isso torna mais difícil saber se as diferenças refletem um efeito do tratamento ou outros fatores.

O AMT-130 continua a ser um programa importante, mas determinar se abranda verdadeiramente a progressão da DH exige uma interpretação cuidadosa da evidência.

Outras formas de enfrentar a DH

Nem todos os tratamentos visam reduzir a huntingtina. A pridopidina, por exemplo, está a ser investigada pelo seu potencial para apoiar a função e a sobrevivência das células cerebrais. Michael Hayden discutiu análises adicionais do ensaio PROOF-HD, incluindo resultados em participantes que não estavam a tomar certos medicamentos bloqueadores da dopamina.

Estas análises podem ajudar os investigadores a perceber que fatores influenciam as respostas ao tratamento, mas os resultados de subgrupos exigem especial cautela, porque as diferenças entre grupos podem complicar a interpretação. O novo ensaio PRECISE-HD de Fase 3 dará outra oportunidade para testar se a pridopidina oferece um benefício clínico significativo.

Entretanto, os investigadores também estão a explorar abordagens de substituição celular, incluindo o programa REGEN4HD. A ideia é substituir ou apoiar células cerebrais danificadas pela DH, em vez de visar diretamente a causa genética.

Estas estratégias estão em diferentes fases de desenvolvimento, mas sublinham a importância de olhar para além de uma única forma de tratar a doença.

Os jovens estão a ajudar a moldar o futuro da investigação da DH

Uma atualização particularmente importante veio de Rachael Scahill, que apresentou as conclusões mais recentes do HD-YAS, o Huntington’s Disease Young Adult Study. Este estudo de longa duração acompanha jovens adultos que têm a expansão genética da DH, muitos dos quais ainda estão a anos de desenvolver sintomas percetíveis. Ao acompanhar as mudanças ao longo do tempo, os investigadores esperam compreender os efeitos mais precoces da DH e identificar as melhores formas de medir se os tratamentos futuros estão a funcionar.

Mas, ao olhar mais de perto, revelou-se um quadro diferente. As imagens cerebrais mostraram diminuição do volume no núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) caudado e no putâmen, duas regiões particularmente vulneráveis à DH, juntamente com sinais precoces de acumulação de ferro. Os investigadores também detetaram alterações em proteínas medidas no LCRLCR Um fluído transparente produzido pelo cérebro, que envolve e sustenta o cérebro e a medula espinhal, incluindo níveis crescentes de NfLNfL biomarcador de saúde cerebral, um marcador de dano das células nervosas, e níveis decrescentes de PENK, uma proteína ligada à saúde de certas células cerebrais.

Estas conclusões sugerem que alterações subtis associadas à DH podem ser detetadas muito antes de as pessoas sentirem dificuldades significativas no seu dia a dia. Isto é particularmente importante à medida que os investigadores ponderam o momento ideal para tratamentos futuros — idealmente antes de ocorrerem alterações cerebrais substanciais.

O HD-YAS é também um lembrete poderoso do contributo vital que os jovens dão à investigação da DH. Ao voluntariarem-se para estudos que os acompanham durante muitos anos, jovens adultos de famílias com DH estão a ajudar os cientistas a compreender quando a doença começa a afetar o cérebro, como medir essas alterações e quando os tratamentos futuros poderão ter maior impacto.

Como sabemos se um tratamento funciona mesmo?

Uma das discussões mais valiosas na EHDN não foi sobre um medicamento em particular. Foi sobre como os ensaios clínicos são desenhados e como os investigadores decidem se um tratamento funciona.

Jeffrey Long destacou um desafio intrigante: as pessoas que recebem placeboplacebo Um placebo é um medicamento falso, que não contém ingredientes activos. O efeito placebo é um efeito psicológico que faz com que as pessoas se sintam melhor mesmo que estejam a tomar um comprimido que não funciona. em ensaios de DH por vezes têm melhores resultados do que os investigadores poderiam prever a partir de estudos observacionais como o Enroll-HD. Isto importa porque os tratamentos experimentais podem, por vezes, ser comparados com grupos de controlo históricos ou externos quando um grupo placeboplacebo Um placebo é um medicamento falso, que não contém ingredientes activos. O efeito placebo é um efeito psicológico que faz com que as pessoas se sintam melhor mesmo que estejam a tomar um comprimido que não funciona. convencional não é prático ou ético.

Essas comparações podem ser úteis, especialmente para tratamentos que envolvem procedimentos complexos como cirurgia cerebral. Mas diferenças em quem entra num ensaio, como é avaliado e como os sintomas mudam ao longo do tempo podem tornar os resultados difíceis de interpretar. O diálogo regulatório incluiu uma apresentação de Elena Hernández Martínez de Lapiscina, da Agência Europeia de Medicamentos (EMA, o equivalente europeu da FDA). Estas discussões reforçaram porque é que os ensaios controlados e aleatorizados continuam a ser o padrão-ouro para estabelecer se um medicamento beneficia realmente os doentes.

Os investigadores também partilharam progressos em medidas digitais do movimento, avaliações clínicas mais sensíveis e marcadores biológicos que podem ajudar a detetar alterações mais cedo. Medições melhores podem tornar os ensaios futuros mais informativos, sobretudo se os tratamentos tiverem de começar antes de ocorrer dano substancial.

Progredir é aprender com cada resultado

O Congresso da EHDN mostrou como o panorama dos ensaios clínicos na DH se tornou variado. Os investigadores estão a testar medicamentos que visam o RNA, comprimidos orais, terapiasterapias tratamentos génicas, abordagens baseadas em células e tratamentos concebidos para apoiar a saúde das células cerebrais. Alguns programas estão a mostrar sinais iniciais encorajadores. Outros deram resultados dececionantes ou levantaram questões importantes de segurança. Ambos fazem parte do progresso.

Ainda não temos evidência definitiva de que qualquer um destes tratamentos experimentais consiga abrandar a progressão da DH, a longo prazo, num grande grupo de pessoas, e alterações promissoras em biomarcadores não garantem benefício clínico. Mas cada ensaio cuidadosamente conduzido ajuda a responder a perguntas sobre o que funciona, o que não funciona e o que precisa de mudar. Com mais abordagens a serem testadas, melhores ferramentas para medir os seus efeitos e o envolvimento contínuo da comunidade da DH, há razões para uma esperança renovada à medida que continuamos a avançar.

Resumo

• O brezosiran está a caminho de um ensaio fundamental de Fase 3, enquanto o VO659, o SKY-0515 e o votoplam estão a testar diferentes formas de reduzir a huntingtina nociva.
• O tominersen reduziu a huntingtina e melhorou os níveis de NfLNfL biomarcador de saúde cerebral sem mostrar um benefício clínico claro, enquanto os resultados encorajadores do AMT-130 ainda precisam de mais investigação.
• Os jovens adultos que participam no HD-YAS estão a ajudar os investigadores a detetar alterações subtis no cérebro anos antes de surgirem sintomas, podendo orientar tratamentos mais precoces.
• Melhores desenhos de ensaio, medições mais sensíveis e análises de dados mais inteligentes estão a ajudar os investigadores a aprender mais com cada ensaio clínicoEnsaio clínico Experiências, planeadas com todos os cuidados, que são desenhadas de forma a responder a questões específicas sobre como um fármaco afeta seres humanos., quer os resultados sejam positivos ou dececionantes.