Etiquetar o Lixo: Renovação da Huntingtina Tóxica

Quando se trata de limpar a confusão criada pela Huntingtina (HTT) mutante, tendemos a pensar em enviar ajuda externa para o cérebro, sob a forma de medicamentos redutores de HTT ou oligonucleótidos antissenso (ASOs). É fácil esquecer que os nossos corpos têm a sua própria equipa de limpeza e sistemas de eliminação de resíduos responsáveis por remover proteínas tóxicas e agregadas.

Num estudo recente, equipas lideradas pelo Dr. Aaron Ciechanover no Technion Israel Institute of Technology e pelo Dr. Huu Phuc Nguyen na Ruhr University Bochum, na Alemanha, mostraram que bloquear dois locais específicos na proteína HTT impede que seja rotulada como lixo e evita que o sistema natural de eliminação de resíduos do cérebro a remova. Este estudo sugere que podemos promover uma melhor eliminação da HTT tóxica adicionando mais “etiquetas de lixo”, para que o cérebro saiba que deve deitar fora o lixo!

O sistema integrado de reciclagem e eliminação de resíduos do corpo

As células do nosso corpo têm um sistema de eliminação de resíduos para remover quaisquer proteínas danificadas ou mal dobradas antes que se tornem um problema. Estas proteínas são rotuladas com uma etiqueta chamada “ubiquitina” que as marca para eliminação.

Imagina que as células do nosso corpo são como armazéns movimentados. Etiquetar proteínas com ubiquitina é como colocar notas adesivas cor de laranja brilhante em lixo ou pacotes partidos para que a equipa de limpeza saiba que os deve deitar fora. Sem essas notas adesivas, os pacotes de lixo simplesmente acumulam-se no chão do armazém, atrapalhando e dificultando o funcionamento eficiente do armazém.

Da mesma forma, interferir com o sistema de etiquetagem de ubiquitina pode causar a acumulação de proteínas inúteis nas células e, eventualmente, a formação de aglomerados conhecidos como agregados proteicos, que podem ter efeitos tóxicos nas células.

As proteínas são compostas por longas cadeias de blocos de construção de aminoácidos, e apenas aminoácidos específicos na sequência podem ser etiquetados com ubiquitina. Imagina que cada pacote tem apenas certos locais de etiquetagem onde as notas adesivas de eliminação podem ser colocadas.

Neste estudo, os autores analisaram os efeitos de alterar dois destes locais de etiquetagem na proteína HTT tóxica, os aminoácidos 6 e 9, para que já não possam ser etiquetados com ubiquitina e marcados para eliminação. Agora não há lugar para essas notas adesivas cor de laranja brilhante.

Eliminação inadequada de lixo = pilhas maiores de lixo

Os cientistas criaram dois modelos de ratinhos com DH: um com o sistema normal de etiquetagem de ubiquitina ainda no lugar (Q134^KK) e outro onde os aminoácidos 6 e 9 foram alterados para que já não possam ser etiquetados para eliminação (Q134^RR).

Compararam os ratinhos para ver como a greve do lixo afetou as propriedades da proteína HTT tóxica. Sem etiquetagem de ubiquitina, os ratinhos Q134^RR tinham níveis mais elevados de HTT mutante tóxica. Além disso, os seus agregados de HTT mutante eram maiores em tamanho. Sem etiquetas adequadas para marcar a proteína como lixo, esta começa a acumular-se e torna-se uma obstrução para a célula.

Mais lixo = progressão mais rápida da doença

Os ratinhos Q134^RR, que não conseguiam rotular a HTT mutante como lixo, têm uma maior redução no peso dos seus cérebros em comparação com os ratinhos Q134^KK. Isto significa que há mais degeneração e perda de tecido cerebral. Também havia muito mais inflamação nestes ratinhos do que nos ratinhos Q134^KK.

Os investigadores também realizaram testes para analisar a função motora dos ratinhos, como medir quanto tempo conseguem permanecer numa vara rotativa, medir como andam e registar tremores e movimentos durante o sono. Os ratinhos Q134^RR desenvolveram problemas de movimento mais cedo e os seus sintomas progrediram mais rapidamente do que os ratinhos Q134^KK.

Por fim, os investigadores também analisaram como os níveis de genes foram alterados quando a HTT mutante não foi rotulada como lixo. Isto significa que estudaram como as redes de genes são anormalmente ativadas ou desativadas em comparação com ratinhos de controlo.

Nos ratinhos Q134^RR, mais genes foram afetados, levando a uma forma mais grave da doença, mais próxima do que é visto em pessoas com DH. Estes dados enfatizam novamente que bloquear a ação da equipa de limpeza do corpo é prejudicial na DH.

O que significa isto para a DH?

Este estudo destaca a importância da própria equipa de limpeza do corpo em ajudar a prevenir a acumulação excessiva de HTT mutante. Quando a HTT mutante já não pode ser etiquetada para eliminação, a doença piora dramaticamente.

Isto sugere que encontrar uma forma de encorajar as nossas equipas de limpeza a trabalhar horas extraordinárias pode ser benéfico. Curiosamente, um medicamento aprovado pela FDA chamado desonida já demonstrou anteriormente promover a etiquetagem de ubiquitina da HTT e suprimir a toxicidade da HTT mutante. O próximo passo seria tentar adicionar mais etiquetas de lixo à HTT mutante, para ver se isso poderia retardar os efeitos da DH.

Resumo:

• O corpo tem a sua própria equipa de limpeza para proteínas disfuncionais ou indesejadas.
• A HTT mutante é propensa a formar aglomerados (agregados), exigindo limpeza para prevenir disfunção na célula.
• Etiquetas (ubiquitina) podem ser adicionadas para marcar a HTT mutante para eliminação.
• Remover o espaço onde estas etiquetas são adicionadas levou à acumulação de HTT mutante, o que piorou os sintomas em ratinhos com DH.
• Etiquetar a HTT mutante com ubiquitina é extremamente importante para ajudar a eliminar a proteína tóxica, e se conseguirmos estimular ainda mais a equipa de limpeza natural do corpo, pode ser benéfico para a DH.