Novembro de 2025: Este Mês na Investigação da Doença de Huntington

Bem-vindo de volta ao resumo mensal da investigação do HDBuzz! Novembro foi um mês preenchido, com novas evoluções em tudo, desde a terapia genética e células estaminais até à reparação do ADN, modificadores genéticos e enovelamento de proteínas. Aqui fica um guia prático sobre o que os cientistas aprenderam este mês, porque é que é importante e o que poderá significar para o futuro da investigação e tratamento da doença de Huntington (DH).

uniQure e FDA Deixam de Estar Alinhados no Percurso de Aprovação para o AMT-130

O programa de terapia genética para a doença de Huntington (DH) mais acompanhado, o AMT-130 da uniQure, atingiu um obstáculo regulamentar significativo, uma vez que a uniQure partilhou um comunicado de imprensa afirmando que já não está em sintonia com a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Embora a empresa esperasse usar um “grupo de controlo externo” (dados de registos como o Enroll-HD) para apoiar o seu pedido de aprovação, a FDA afirma que não aceitará esta abordagem.

Isto não significa que os dados do ensaio clínico AMT-130 partilhados no mês passado não sejam verdadeiros. Mas significa que a FDA quer que a uniQure utilize dados de comparação mais tradicionais antes de avançar com uma possível aprovação. A estratégia regulamentar pode alterar um cronograma, mesmo quando a ciência parece promissora.

Este é um lembrete de que o progresso científico e o progresso regulamentar nem sempre avançam à mesma velocidade. As terapias genéticas para a DH, como o AMT-130, continuam a ser promissoras, mas o caminho para a aprovação poderá demorar mais tempo ou exigir novos tipos de provas.

O SOM3355 avança para um ensaio de Fase 3

Em notícias mais positivas, o SOM3355, um medicamento originalmente desenvolvido para outras condições neurológicas, recebeu sinais regulamentares encorajadores da Agência Europeia de Medicamentos e da FDA dos EUA. Uma fase 3 de ensaio clínico está agora em preparação. O SOM3355 não é uma terapia modificadora da doença; em vez disso, tem como alvo os sintomas, abordando potencialmente dificuldades de movimento, comportamento ou humor.

Embora a procura por tratamentos modificadores da doença continue, os fármacos focados nos sintomas podem fazer uma diferença imediata na qualidade de vida das pessoas com DH. Se os resultados da Fase 3 forem positivos, o SOM3355 poderá tornar-se uma nova opção valiosa para o tratamento dos sintomas da DH.

Uma terapia com células estaminais da “fada dos dentes” entra nos primeiros testes clínicos

Um pequeno ensaio clínico testou uma nova abordagem: a infusão de pessoas com DH com células estaminais da polpa dentária obtidas de dentes humanos. O tratamento foi seguro e alguns participantes mostraram pequenas melhorias nas medições clínicas. Mas o estudo foi pequeno, só decorreu durante um período relativamente curto, e a base da biologia da lógica de como esta abordagem pode estar a funcionar permanece incerta.

É um sinal encorajador de que os investigadores estão a explorar ideias ousadas e diversas, mas a comunidade da DH deve permanecer cautelosa. São necessários ensaios controlados maiores antes de tirar conclusões sobre se esta terapia pode realmente ajudar.

As repetições intermédias de CAG comportam-se mais como a DH do que se pensava

Os cientistas analisaram profundamente as “repetições CAG intermédias”; números de CAG que estão abaixo do limiar tradicional da doença, mas acima dos intervalos “normais” típicos. Usando métodos ultrassensíveis, descobriram que mesmo estes alelos intermédios podem sofrer expansão somática, o mesmo processo de instabilidade do ADN que impulsiona o início e a progressão da DH.

Surpreendentemente, esta expansão não previu claramente os sintomas ou a doença. Pessoas com instabilidade de repetição semelhante diferiram amplamente nos resultados clínicos. Isto apoia a ideia de que o risco de DH existe num espectro. O comprimento do CAG é importante, mas não é o destino, e a reparação do ADN, os modificadores genéticos e outros fatores biológicos podem alterar esse risco substancialmente.

Decifrar a estrutura da reparação do ADN: MutSβ em destaque

A expansão da repetição na DH é fortemente influenciada pela reparação de erros de emparelhamento do ADN, o sistema que as células utilizam para corrigir erros na cópia do ADN. Os investigadores revelaram novas estruturas de alta resolução de MutSβ, um dos principais complexos de reparação envolvidos na instabilidade da repetição de CAG.

Estas estruturas mostram como a MutSβ reconhece e se liga aos laços de ADN (incluindo os formados por sequências de CAG repetidas) e sugerem porque é que a sua atividade por vezes piora as coisas em vez de as melhorar. A compreensão destas máquinas moleculares poderá ajudar os cientistas a conceber terapias que retardem ou impeçam a expansão somática, atrasando potencialmente o início ou retardando a progressão para pessoas com DH.

Um pequeno ajuste genético que impulsiona a equipa de limpeza da célula

Uma variante genética recém-identificada pode ajudar a atrasar o início da DH, aumentando as vias de reciclagem e limpeza da célula, especialmente a autofagia, o sistema que as células usam para remover proteínas danificadas e resíduos. Isto faz parte de uma onda crescente de investigação que mostra que os modificadores genéticos (genes que não o HTT) podem acelerar ou atrasar os sintomas.

Os modificadores estão a reescrever a história da DH. Mesmo pessoas com o mesmo comprimento de repetição de CAG podem apresentar idades de início dramaticamente diferentes. A compreensão destes modificadores poderá um dia ajudar os investigadores a conceber tratamentos que imitem os seus efeitos protetores.

Desvendar o enovelamento de proteínas na DH

A proteína huntingtina expandida pode enovelar-se incorretamente e formar agregados nocivos, mas os detalhes deste processo têm sido notoriamente difíceis de determinar. Novas ferramentas de biologia estrutural estão a dar aos investigadores uma visão mais clara de como a proteína expandida se enovela incorretamente e como esse enovelamento incorreto leva à toxicidade.

A metáfora no título do artigo capta-o bem: imagine tentar dobrar uma camisa que de repente tem mangas três vezes mais compridas do que o esperado. Uma melhor compreensão do enovelamento incorreto abre a porta a novas estratégias, moléculas que estabilizam a huntingtina, impedem a agregação ou ajudam as células a eliminar as proteínas enoveladas incorretamente de forma mais eficiente.

O que aprendemos este mês

Nos artigos de novembro, surgem vários temas:

1. O risco e a progressão são matizados

Os alelos CAG intermédios e os modificadores genéticos mostram que a DH é talvez mais complexa do que uma única alteração genética.

2. A reparação do ADN continua a ser um fator chave da biologia da DH

Vários estudos apontam para a expansão da repetição somática como um ator central, um alvo para futuras terapias.

3. A ciência da descoberta está a prosperar

Desde estruturas proteicas de alta resolução de variantes genéticas, a investigação básica continua a descobrir os fundamentos moleculares da DH.

4. A inovação clínica está a alargar-se

A terapia genética, as pequenas moléculas e até as abordagens com células estaminais estão a ser exploradas, cada uma com os seus próprios desafios e oportunidades.

5. O alinhamento regulador–indústria é importante

A história do AMT-130 mostra que mesmo a ciência promissora pode deparar-se com obstáculos. A paciência e a persistência fazem parte do progresso.

Olhando para o futuro

À medida que 2025 chega ao fim, a investigação da DH está mais ativa, mais interdisciplinar e mais ligada globalmente do que nunca. Quer se trate de modificadores genéticos, novos alvos de fármacos ou ensaios clínicos de próxima geração, o impulso está a aumentar em muitas frentes simultaneamente.

Fique atento à análise de fim de ano do HDBuzz, onde iremos recapitular as histórias de investigação da DH mais importantes de 2025 e olhar para o que está a chegar.