Relatório da CHDI: Dia 1
Dia 1 da conferência da CHDI sobre terapêuticas para a DH: explorar as ligações cerebrais anormais e silenciar o gene da DH
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No primeiro dos nossos relatórios diários da reunião anual da CHDI sobre terapias para a DH em Palm Springs, relatamos estratégias para desligar o gene nocivo e fazer com que as células cerebrais comuniquem de forma mais eficaz.
No centro da reunião de terapias da CHDI estão três dias de apresentações científicas por cientistas líderes mundiais que trabalham para encontrar tratamentos eficazes. Estas apresentações abrangeram uma vasta seleção de diferentes abordagens para compreender e tratar a DH. Os tópicos para o primeiro dia, terça-feira, 8 de fevereiro, foram ‘Diminuição dos Níveis de Huntingtina como uma Abordagem Terapêutica’ e ‘Disfunção Neuronal Precoce’.
Progresso no Silenciamento da Huntingtina
Crédito da imagem: Gene Veritas
O gene da DH expandido anormal é a causa principal de todos os problemas da doença. O gene diz a todas as células do corpo para produzirem uma forma anormal de uma proteína chamada huntingtina. As proteínas são as máquinas que permitem que as células funcionem, mas a proteína huntingtina anormal, referida como ‘huntingtina mutante’, é prejudicial para as células e faz com que estas funcionem mal e, eventualmente, morram. Se nos pudéssemos livrar da proteína nociva, há uma boa hipótese de podermos retardar a doença ou mesmo prevenir os danos.
Não podemos reparar o problema do gene diretamente no cérebro das pessoas, mas os cientistas podem conceber produtos químicos especiais direcionados que entram nas células e lhes dizem para ignorarem a mensagem que normalmente as faria produzir a proteína da DH. O gene anormal ainda está lá, mas as moléculas direcionadas ‘silenciam’ a sua mensagem para que as células produzam menos da proteína nociva. Esta técnica de ‘silenciamento de genes’ é uma das formas mais promissoras de atacar a DH. De facto, o Diretor Científico da CHDI, Robert Pacifici, revelou no seu discurso de abertura que a CHDI aspira gastar 50% dos seus recursos no silenciamento da huntingtina, tornando-o a sua principal prioridade.
Vários grupos de investigadores estão a trabalhar em paralelo em diferentes técnicas para reduzir os níveis de uma proteína específica, incluindo ‘Interferência de ARN (ARNi)’ e ‘oligonucleótidos antisense (ASOs)’. Estes são tipos ligeiramente diferentes de produtos químicos direcionados, e ainda não sabemos qual será o melhor no silenciamento do gene.
Antes de considerarmos desligar a proteína huntingtina mutante, temos de compreender se existem quaisquer problemas associados a esta abordagem. Scott Zeitlin da Universidade da Virgínia considerou quanta huntingtina é necessária para manter as células saudáveis. Todos têm duas cópias do gene da huntingtina – uma da sua mãe e outra do seu pai. O grupo de Zeitlin foi um de três em meados da década de 1990 a fazer ratos sem nenhum gene da huntingtina. Estes ratos morreram antes de nascerem, mostrando que a huntingtina é muito importante durante o desenvolvimento de um organismo. Mas e depois do rato nascer – a huntingtina ainda é importante? Dados preliminares sugerem que sim, e o grupo de Zeitlin desenvolveu novos ratos que lhe permitem controlar cuidadosamente a quantidade de huntingtina que produzem. O primeiro destes ratos acabou de nascer, e nos próximos meses ele deverá ser capaz de usá-los para descobrir exatamente quanta huntingtina é necessária para manter os ratos saudáveis.
Karen Chen trabalha numa doença diferente – atrofia muscular espinhal (AME), então por que estava ela a falar numa conferência de terapias para a DH? Bem, como a DH, a AME é causada por uma única mutação genética e é também uma doença neurodegenerativa – o que significa que os neurónios funcionam mal e morrem prematuramente. Os investigadores da AME também estão entusiasmados com técnicas que podem ligar ou desligar genes individuais.
A Fundação AME tem tido resultados encorajadores de ensaios em animais para alterar os níveis de proteína na AME. Eles têm estado em discussão com as agências governamentais que regulam o licenciamento de medicamentos, também, e estão otimistas de que um ensaio em humanos de alteração dos níveis de proteína na AME pode estar a decorrer até ao final de 2011. Ter ensaios como este já em curso tornará mais fácil para os ensaios em DH começarem assim que as técnicas e os tratamentos tenham sido aperfeiçoados.
“Desligar o gene em animais produziu não só níveis mais baixos de huntingtina, mas também melhorias nas células e nos sintomas”
Há um mito de que as empresas farmacêuticas não estão interessadas em trabalhar em tratamentos para a DH porque é demasiado rara ou demasiado difícil de tratar. A presença de Andreas Weiss nesta conferência desmentiu isso, porque ele chefia uma equipa de investigação da DH na Novartis, uma das maiores empresas farmacêuticas do mundo. A Novartis tem trabalhado na DH há vários anos, e eles fizeram progressos impressionantes. Eles estão a trabalhar no desenvolvimento de tratamentos que diminuam os níveis de huntingtina, mas eles entendem que ser capaz de medir os níveis de huntingtina seria incrivelmente útil, a fim de escolher os melhores medicamentos e testar se eles estão a funcionar. A equipa de Weiss desenvolveu uma forma precisa de medir a huntingtina com base na forma como refletem a luz. Estas técnicas serão realmente úteis para toda a comunidade de investigação da DH e é ótimo saber que os recursos de empresas como a Novartis estão focados na procura de tratamentos para a DH.
Esta conferência inclui várias apresentações científicas de membros seniores da equipa da CHDI, dando atualizações sobre os seus esforços coordenados. Doug Macdonald é o Diretor de Descoberta de Fármacos da CHDI e tem liderado o seu trabalho de silenciamento da huntingtina em colaboração com muitos laboratórios diferentes em todo o mundo. A CHDI está a apoiar várias técnicas diferentes de diminuição da huntingtina em paralelo, para ver o mais rapidamente possível qual a técnica melhor e mais segura. Várias equipas tiveram sucesso em desligar o gene em animais, produzindo não só níveis mais baixos de huntingtina, mas também melhorias nas células e nos sintomas. Os avanços no design de fármacos, e as tecnologias que permitem que os fármacos sejam bombeados diretamente para o cérebro, estão bem encaminhados para superar os problemas com a chegada de fármacos às partes do cérebro onde são necessários. Finalmente, Macdonald insinuou o sucesso no desenvolvimento de novas técnicas de digitalização cerebral que podem eventualmente ser capazes de nos dizer quanta huntingtina anormal está presente no cérebro de pacientes com DH. Digitalizações como essa têm sido úteis noutras doenças como a doença de Alzheimer. Claramente, os esforços de silenciamento da huntingtina da CHDI estão a fazer excelentes progressos.
Comunicação Neuronal na DH
Os neurónios são células cerebrais que falam uns com os outros com mensagens químicas. Estas células são as que permitem que os nossos cérebros funcionem, e são as células que são perdidas na DH. Os neurónios não interagem aleatoriamente, eles falam uns com os outros em locais muito específicos chamados ‘sinapses’. Uma sinapse é uma pequena ligação entre dois neurónios – em geral, eles só podem falar com outras células através destas ligações fixas.
O processo de comunicação entre os neurónios é conhecido por ser alterado na DH. Lynn Raymond da Universidade da Columbia Britânica discutiu o seu trabalho tentando compreender como as células cerebrais são sobre-excitadas na DH. Demasiada conversa química entre os neurónios pode estar a causar a sua morte precoce. O trabalho no laboratório de Raymond, e outros, mostrou que em ratos modelo de DH há demasiada conversa através de um grupo específico dos canais que transmitem mensagens nas sinapses entre os neurónios. Excitantemente, existem fármacos que podem corrigir seletivamente os problemas que ela descreveu. Um fármaco, a Memantina, é aprovado para uso na doença de Alzheimer e quando administrado a ratos com DH numa dose baixa corrigiu a sobre-excitação que ela tem visto nos ratos. O seu laboratório continua a trabalhar para compreender os detalhes do processo, na esperança de identificar formas adicionais de interferir com o processo.
Então, existem diferenças na forma como os neurónios sinalizam uns para os outros, mas porquê? Don Faber do Albert Einstein College of Medicine apresentou o trabalho do seu grupo tentando compreender como a comunicação neuronal é alterada na DH. Usando um fármaco chamado retigabina, que está atualmente a ser testado em humanos com epilepsia, ele descobriu que pode corrigir partes importantes da comunicação neuronal em neurónios de ratos com DH. Juntamente com a CHDI, ele está a planear experiências para ver se este fármaco melhora os sintomas dos ratos.
Crédito da imagem: Gene Veritas
Como a DH causa problemas de movimento, várias pessoas estão interessadas em estudar as partes do cérebro que controlam o movimento. Michael Orth, da Universidade de Ulm, está interessado numa parte do cérebro chamada ‘córtex motor’. O córtex é a superfície exterior enrugada do cérebro. Orth usa uma técnica chamada ‘estimulação magnética transcraniana’ para estudar esta região específica. Esta técnica usa ímanes muito poderosos para fazer com que neurónios específicos ‘disparem’ ou sinalizem para os seus vizinhos. Ao colocar o íman em cima da região do cérebro que controla os músculos da mão, por exemplo, ele pode fazer com que os sujeitos flexionem certos músculos na sua mão. Orth não está interessado em brincar aos fantoches com pacientes com DH, mas sim em quão ativa é a região do córtex motor do seu cérebro. Ele descobriu que o córtex motor em pessoas com a mutação da DH requer mais estimulação para causar movimentos da mão. Isto sugere que o córtex motor está ‘desacelerado’ em pessoas portadoras da mutação da DH, possivelmente mesmo antes de terem sintomas de DH. Esta técnica pode ajudar os cientistas a desvendar como a comunicação se desfaz no cérebro da DH.
É claro que a CHDI tomou uma decisão firme de estudar a comunicação através das sinapses como um grande esforço. Robert Pacifici sugeriu que 25% dos esforços da CHDI estão a ser direcionados para compreender e reparar as alterações nas sinapses na DH. Vahri Beaumont chefia a nova equipa da CHDI que estuda as sinapses, e deu uma palestra cobrindo os seus esforços. Esta equipa trabalhará para compreender, primeiro, como a comunicação neuronal é alterada na DH e, segundo, como corrigir estes problemas. Eles estão a trabalhar para compreender qual dos muitos modelos de DH em ratos e ratazanas mais se assemelha a pacientes com DH em termos de alterações nas sinapses. A CHDI tem 5 diferentes esforços de desenvolvimento de fármacos que visam diferentes aspetos de como as sinapses funcionam na DH. Um destes, em parceria com a Pfizer Neuroscience, visa uma proteína chamada fosfodiesterase-10. Bloquear a ação desta proteína em ratos corrigiu a maioria das alterações nas sinapses causadas pela mutação da DH. Estes fármacos tornaram-se novas pistas potenciais excitantes na DH.
A NeuroSearch é uma empresa europeia que desenvolveu um fármaco conhecido como ACR-16 ou Huntexil para a DH. Grandes ensaios clínicos na Europa (MermaiHD) e na América do Norte (HART) foram realizados para examinar os benefícios deste fármaco em ajudar com alguns dos sintomas de movimento na DH. Embora ainda não sejam conclusivos, os dados destes estudos sugerem que o fármaco pode ser eficaz. Nicholas Waters, CEO da NeuroSearch, apresentou o trabalho da sua empresa tentando usar ratos para compreender em grande detalhe como o fármaco funciona usando ratos. Compreender o que os cientistas chamam de ‘mecanismo de ação’ pode ajudar a NeuroSearch a desenvolver fármacos novos e melhores.
Conclusões do pôr do sol
Hoje foi um dia emocionante de palestras, cobrindo uma vasta gama de alvos. É claro que a CHDI decidiu focar os seus recursos muito claramente em áreas específicas. Isto dá-nos esperança de que estas áreas estejam mais perto do desenvolvimento de fármacos que possam modificar o curso da DH. Fique atento para mais investigação emocionante amanhã!
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Fontes e Referências
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