Uma pequena alteração genética pode atrasar os sintomas e ativar a limpeza celular na doença de Huntington

Os cientistas frequentemente usam a genética, o estudo do ADN, para compreender as alterações celulares que causam doenças. Ao comparar o ADN das pessoas com os seus sintomas, podem identificar diferenças genéticas específicas, chamadas variantes, que influenciam a gravidade de uma doença. A doença de Huntington (DH) é adequada para análise genética devido às suas raízes genéticas bem compreendidas – uma mutação de expansão no gene HTT. Na DH, as letras genéticas CAG repetem-se demasiadas vezes, e esta repetição leva à doença. Desde esta descoberta, os cientistas têm pesquisado toda a composição genética de dezenas de milhares de pessoas em busca de variantes que modificam quando a DH começa, chamada idade de início. Definir estas variantes e testar o seu potencial terapêutico poderia levar ao desenvolvimento de medicamentos que atrasem o aparecimento de sinais e sintomas da DH.

Padrões genéticos

Ao contrário da maioria das doenças cerebrais, a DH oferece uma oportunidade única para análise genética porque um simples teste de sangue pode determinar se alguém irá desenvolver a doença, e o seu momento é algo previsível. Como exemplo, alguém com 42 CAGs pode começar a mostrar sintomas nos seus 40 ou 50 anos, mas alguém com mais de 100 CAGs é provável que mostre sintomas enquanto criança. Como o início dos sintomas está correlacionado com o comprimento da expansão CAG de uma pessoa, os cientistas podem procurar variações genéticas adicionais que alterem a idade de início esperada.

Por exemplo, enquanto alguém pode ou não desenvolver a Doença de Alzheimer, as pessoas com a mutação da DH têm a certeza de desenvolver a doença se viverem o tempo suficiente, e esta previsibilidade significa que os cientistas podem procurar variantes que atrasem ou impeçam a idade de início esperada. Estas previsões não são perfeitas (geralmente dentro de ~10 anos), mas quando combinadas com grandes grupos de pessoas, estas técnicas podem identificar variações genéticas que afetam o momento da doença. Esta é uma abordagem poderosa para identificar potenciais alvos terapêuticos.

Num novo estudo, o trabalho liderado pela Dra. Katherine Croce do laboratório da Dra. Ai Yamamoto na Universidade de Columbia aproveitou a previsibilidade da DH para procurar pessoas cuja idade de início esperada não correspondia à sua idade de início real. Ao comparar a idade de início de uma pessoa com o seu ADN, encontraram uma pequena variante genética num gene chamado WDFY3 que parecia atrasar o início da DH entre 6 a 23 anos – potencialmente uma quantidade enorme!

No entanto, este efeito foi observado apenas numa única família com DH. (Embora uma família muito grande com DH da Venezuela.) Além disso, esta peculiaridade genética é encontrada em apenas cerca de 1% da população, e a DH já é uma doença rara, por isso confirmar este efeito noutras famílias com DH pode ser difícil.

Limpeza no corredor Cérebro

Sem mais dados humanos para confirmar o efeito protetor do WDFY3, os investigadores voltaram-se para modelos animais. Ao introduzir a mesma variante WDFY3 num rato que modela a DH, os investigadores analisaram se poderiam recriar o efeito protetor. Surpreendentemente, alterar apenas uma única letra genética no gene WDFY3 reduziu a perda de neurónios no estriado, a região cerebral vulnerável na DH, e também diminuiu vários sinais de stress associados à doença, como a acumulação de aglomerados de proteínas tóxicas. Estes aglomerados de proteínas formam-se porque a proteína HTT expandida não se dobra corretamente, fazendo com que se acumule em grandes depósitos de lixo que promovem a morte dos neurónios.

A equipa perguntou-se de seguida como é que esta pequena alteração genética no WDFY3 poderia ter um impacto tão grande. Para descobrir, olharam para a proteína produzida pelo WDFY3, chamada ALFY, que executa a função do gene na célula. Genes como o WDFY3 são os planos para máquinas proteicas, como a ALFY, que realizam várias atividades na célula.

Surpreendentemente, a variação genética no WDFY3 não estava a afetar a atividade da ALFY, mas estava a aumentar a quantidade de ALFY flutuando na célula. Quando os investigadores aumentaram artificialmente a quantidade de ALFY em células sem a variante protetora, ainda observaram um efeito protetor semelhante. Estes resultados sugerem que a variante WDFY3 protege os neurónios não alterando o que a ALFY faz, mas simplesmente aumentando a quantidade que é produzida. Então, o que está a ALFY a fazer, e por que é que ter mais dela ajuda a manter os neurónios saudáveis?

Reforçando a equipa de limpeza do Cérebro

Investigações anteriores mostraram que a ALFY ajuda a marcar proteínas velhas mal dobradas para remoção. A ALFY é como um zelador a colar autocolantes laranja brilhantes em equipamentos velhos que precisam de ser levados para eliminação. Ao marcar estes montes de lixo proteico, a equipa de limpeza sabe o que deve levar.

Com base na função conhecida da ALFY, os investigadores pensaram que níveis mais elevados de ALFY simplesmente melhoram a eficiência dos sistemas de limpeza da célula. Se isto fosse verdade, então aumentar os níveis de ALFY deveria proteger contra a acumulação de proteínas tóxicas noutras doenças cerebrais, como a Doença de Parkinson ou a Doença de Alzheimer. Estas doenças, como a DH, têm um grande problema com a acumulação de montes de lixo proteico. E, de facto, descobriram que níveis mais elevados de ALFY pareciam proteger os neurónios em ratos que modelam estas doenças cerebrais também, sugerindo que um caminho comum estava em ação.

Coletivamente, estas experiências mostram que uma pequena alteração genética no WDFY3, que pode atrasar o início dos sintomas na DH, provavelmente funciona aumentando a produção do seu produto proteico ALFY. Como contratar zeladores extra, mais ALFY ajuda a manter os neurónios arrumados, limpando as proteínas tóxicas mal dobradas que se acumulam na DH e contribuem para danos nos neurónios. Estes resultados são duplamente empolgantes porque outras doenças cerebrais como a Doença de Parkinson e a Doença de Alzheimer enfrentam problemas semelhantes e poderiam igualmente beneficiar de ter mais ALFY por perto.

Medicamentos terapêuticos destinados a aumentar a ALFY poderiam imitar a proteção observada em pessoas com a variante WDFY3 original que os investigadores identificaram. Embora atualmente não existam tais medicamentos, a ideia de melhorar a equipa de limpeza celular do cérebro poderia oferecer promessa para múltiplas doenças cerebrais, não apenas a DH. Se forem descobertos tratamentos para aumentar a ALFY com segurança, eles podem desbloquear uma forma de retardar ou prevenir a acumulação de proteínas que contribui para a degradação das células cerebrais não apenas na DH, mas também noutras doenças cerebrais.

Resumo

• A doença de Huntington (DH) é exclusivamente adequada para estudos genéticos porque o comprimento CAG prevê (aproximadamente) quando os sintomas começarão.
• Os investigadores procuraram pessoas cuja idade de início real não correspondia ao seu início previsto para encontrar modificadores genéticos.
• Uma variante rara no WDFY3 foi encontrada numa grande família venezuelana com DH e pode atrasar o início em 6-23 anos.
• A variante aumenta os níveis da proteína WDFY3 ALFY, que ajuda as células a limpar o “lixo” de proteínas mal dobradas.
• Em ratos que modelam a DH, o aumento da ALFY reduziu a perda de neurónios e a acumulação de proteínas tóxicas, mesmo sem a variante genética protetora.
• Aumentar a ALFY também protegeu os neurónios em modelos de rato de Parkinson e Alzheimer, sugerindo uma via protetora compartilhada.
• Ainda não existem medicamentos que aumentem a ALFY, mas direcionar este sistema de limpeza pode tornar-se uma estratégia de tratamento promissora para a DH e outras doenças cerebrais.

Saber mais

Artigo de investigação original, “Uma variante genética rara confere resistência à neurodegeneração em várias doenças neurológicas ao aumentar a autofagia seletiva” (acesso aberto).