Lítio com um toque especial tem segunda oportunidade para a DH
O lítio tem uma segunda oportunidade na DH – com um novo método de administração química, testado em ratos com doença de Huntington
O tratamento com lítio da doença de Huntington tem uma segunda oportunidade, à medida que novos métodos de dosagem mais seguros entram no processo de desenvolvimento de medicamentos. Será que o tratamento a longo prazo com um antigo medicamento será capaz de prevenir ou retardar a neurodegeneração em doentes com DH?
Uma breve história do lítio
O lítio é um metal macio e branco-prateado. Como um dos elementos naturais da Terra, pertence a um grupo de apenas cerca de 100 blocos de construção química que compõem tudo à nossa volta.
O uso médico mais antigo documentado do lítio remonta ao final do século XIX; no entanto, passaram-se mais de 50 anos até que a sua aplicação terapêutica mais comum fosse descoberta. A administração de pequenas doses do metal provou ser bem-sucedida no atenuar dos altos (mania) e baixos (depressão) emocionais sofridos por pessoas com transtorno bipolar – ecoando a antiga tradição grega de banhos em águas minerais ricas em lítio para acalmar a mania psiquiátrica. Até hoje, o lítio continua a ser um dos tratamentos mais eficazes disponíveis para transtornos de humor graves.
Embora o lítio tenha sido aprovado para uso clínico na maioria dos países desde o início dos anos 60, o seu modo de ação permaneceu um mistério. Só agora os cientistas começam a compreender como o lítio atua no cérebro a nível molecular. Acontece que alguns dos processos químicos e biológicos que se sabe estarem errados em doenças neurodegenerativas como a doença de Huntington também podem ser alterados pelo lítio.
Por que é que o lítio pode ser útil?
À medida que a DH progride, a degeneração ocorre principalmente em duas partes do cérebro chamadas estriado e córtex. O estriado está localizado no interior do cérebro, enquanto o córtex é a superfície enrugada. Entre outras coisas, o estriado e o córtex trabalham em estreita colaboração para controlar o humor e o movimento.
Dentro do estriado, um tipo muito específico de células chamadas neurónios espinhosos médios, são particularmente suscetíveis à doença. As células dos neurónios espinhosos médios são ativadas quando um neurotransmissor químico chamado glutamato se liga a moléculas recetoras na superfície da célula. Na DH, estes recetores desenvolvem uma sensibilidade aumentada ao glutamato, colocando os neurónios espinhosos médios num estado de sobre-estimulação.
Esta sobre-estimulação pode desencadear um processo chamado excitotoxicidade, onde os químicos dentro do neurónio são libertados de forma inadequada, causando uma avalanche de efeitos nocivos. Se o dano acumulado for muito grave, o neurónio morrerá. A excitotoxicidade é uma das teorias de trabalho mais estabelecidas da neurodegeneração na DH.
Onde é que o lítio entra nisto? Bem, descobriu-se que o tratamento com lítio bloqueia a excitotoxicidade em modelos animais. Ainda melhor, vários estudos demonstraram agora que o lítio é realmente capaz de proteger os neurónios da morte celular e possivelmente até encorajar a sua regeneração.
Esta não é a primeira vez que os investigadores consideram tratar doentes com doença de Huntington com lítio. Foram realizados estudos clínicos já na década de 1970, com resultados negativos – o lítio não ajudou. No entanto, em retrospetiva, os ensaios sofreram de um problema significativo: todos os doentes já estavam em fase avançada da progressão da doença antes de receberem o primeiro tratamento.
A prevenção é melhor?
Hoje, a nossa compreensão dos efeitos biológicos do lítio mudou. Estamos mais interessados no seu potencial valor como medicamento preventivo, em vez de tratar sintomas existentes.
Nos últimos anos, vários estudos em modelos de ratinhos com DH investigaram os benefícios a longo prazo do tratamento com lítio. Em vez de esperar até que os ratinhos já estivessem doentes, foi-lhes administrado o medicamento desde tenra idade. Os resultados foram encorajadores. Estes estudos sugerem que o lítio tem a capacidade de retardar a neurodegeneração e os sintomas associados em modelos animais.
O lado negativo do lítio
No entanto, um obstáculo significativo impedia o teste do tratamento com lítio a longo prazo em humanos – nomeadamente, o potencial de efeitos secundários graves.
Os especialistas em medicamentos dizem que o lítio tem uma ‘janela terapêutica’ muito estreita. Isto significa que os doentes necessitam de monitorização constante e análises ao sangue para garantir que estão a receber a dosagem adequada. É difícil manter o nível correto de lítio no sangue, e demasiado lítio pode causar complicações graves. Os efeitos secundários variam de leves, como tremores, confusão e náuseas, a défices neurológicos graves.
Outro inconveniente potencialmente maior é que o tratamento a longo prazo com lítio, mesmo a um nível terapêutico, pode levar a problemas de saúde graves, como a redução da função renal, forçando a interrupção do tratamento. Isto seria um enorme problema para os doentes com DH, que poderiam ter de tomar lítio durante décadas a fio.
Uma nova abordagem a um medicamento antigo
Para superar os obstáculos atuais, um novo medicamento de lítio (NP03) e sistema de administração foi desenvolvido pela Medesis Pharma. O NP03 é uma combinação de citrato de lítio (um composto tradicional de lítio) e um novo sistema de administração de medicamentos chamado Aonys®.
Como é que o NP03 é diferente do lítio ‘normal’? Bem, todas as células do corpo humano são mantidas unidas por moléculas gordurosas chamadas lípidos. Se as células fossem casas, os lípidos seriam os tijolos nas paredes. Em química, algumas moléculas são chamadas ‘hidrofílicas’ (que gostam de água) ou ‘hidrofóbicas’ (que não gostam de água). Os lípidos são moléculas longas que gostam de água numa extremidade e não gostam de água na outra. Portanto, qualquer medicamento que queira entrar numa célula precisa de atravessar uma barreira hidrofóbica e hidrofílica.
O NP03 facilita a transição do lítio porque o lítio está ligado a lípidos que podem misturar-se com a ‘parede’ lipídica das células. Isto significa que mais lítio é absorvido pelas células, e é necessário menos medicamento para alcançar o mesmo efeito. O NP03 pode oferecer um melhor controlo no tratamento a longo prazo com lítio em baixa dose, reduzindo o seu potencial de efeitos secundários.
NP03 testado em ratinhos com DH
Numa publicação recente do laboratório do Dr. Michael Hayden no Centro de Medicina Molecular e Terapêutica na Colúmbia Britânica, Canadá, foram apresentadas evidências para a aplicação a longo prazo do tratamento com NP03 num modelo de ratinho com doença de Huntington.
Os ratinhos usados no estudo, chamados YAC128, produzem uma versão humana do gene mutante da DH, juntamente com as duas cópias normais do ratinho. Por volta dos 3 meses de idade, os ratinhos desenvolvem sintomas de movimento semelhantes aos observados em doentes com DH, e a neurodegeneração visível ocorre aos 9 meses.
Para testar se o NP03 tinha as mesmas propriedades neuroprotetoras que o lítio tradicional, os ratinhos foram tratados com o medicamento a partir dos 2 meses de idade – antes do aparecimento dos primeiros sintomas.
Os resultados foram muito encorajadores. Os ratinhos que receberam NP03 tiveram um controlo motor significativamente melhor em comparação com os ratinhos com DH não tratados. O estriado e os seus neurónios espinhosos médios foram poupados da degeneração. Ainda mais empolgante foi que, apesar de um período de tratamento tão longo, não foram observados efeitos secundários adversos do NP03.
Um dos aspetos mais devastadores da DH é que é uma doença genética, afetando geração após geração dentro das famílias. Mas quando se trata de medicamentos preventivos, isto pode realmente ser uma grande vantagem. Existe uma oportunidade única de identificar indivíduos que desenvolverão DH anos antes, e de parar a doença antes do início dos sintomas.
Um novo começo para o lítio?
No final, devemos ser cautelosos sobre como os estudos realizados em modelos de ratinhos são interpretados. Não há garantia de que o benefício terapêutico do NP03 se transporte para doentes reais com doença de Huntington, ou que não tenha efeitos secundários inesperados.
O objetivo de qualquer tratamento é que os benefícios superem os riscos. Numa tentativa de inclinar a balança, o NP03 pega num medicamento antigo, já aprovado para uso em humanos, e simplesmente visa torná-lo mais seguro. Se tudo correr bem, não deve demorar muito até que o tratamento prolongado com lítio em baixa dose esteja pronto para ser testado em pessoas com a mutação da DH.
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