De ratos e homens: usando modelos animais para estudar a doença de Huntington
Modelos animais da doença de Huntington: o que nos dizem sobre a doença e como podem ajudar a desenvolver novas terapias
És mais parecido com um rato do que possas pensar! Hoje, os cientistas podem estudar a DH usando ratos, moscas, ovelhas e outros animais ‘modelo’. Mas como é que estes modelos nos ajudam a compreender a DH e como tratá-la – e quais são as armadilhas de depender de modelos animais?
O que podem os bigodes e as caudas dizer-nos sobre a DH?
Grande parte do que se sabe sobre a DH pode ser rastreado até descobertas científicas da investigação animal. No entanto, criar modelos para doenças humanas é uma tarefa complicada para os cientistas. ‘Modelos animais’ são o que chamamos aos animais que foram geneticamente alterados para incluir um gene de doença mutante que produz sintomas de doença humana. Estes modelos levaram a descobertas importantes na ciência e têm sido extremamente úteis para observar doenças humanas numa escala menor.
Há muitas coisas que os modelos animais nos podem dizer que seriam impossíveis, ou demorariam demasiado tempo, se nos limitássemos a estudar humanos. Toda a investigação médica animal é regida por regras muito rigorosas que garantem bons padrões de bem-estar e minimizam o sofrimento.
Pode surpreender-te a quantidade de diferentes tipos de animais que nos ajudam a estudar a DH. Muitos animais são surpreendentemente semelhantes aos humanos, na medida em que têm os mesmos órgãos que desempenham as mesmas funções da mesma forma. Curiosamente, cerca de 90% dos medicamentos usados para tratar animais são iguais ou muito semelhantes aos desenvolvidos para tratar humanos. Outra vantagem dos modelos animais é que podem ser estudados grandes números de uma vez. Os cientistas não podem realizar experiências em apenas um único animal ou humano, e é mais seguro testar terapêuticas em grandes números de animais do que em pessoas.
Como é que os animais contraem DH?
Apesar das suas semelhanças com os humanos, os animais não desenvolvem a doença de Huntington naturalmente. Os avanços na tecnologia genética permitiram o desenvolvimento de modelos animais ‘transgénicos’, que têm um gene de doença mutante inserido no seu ADN, fazendo com que desenvolvam uma doença com algumas características da DH humana.
Os genes mutantes são inseridos usando tecnologia de ADN recombinante – uma técnica semelhante a montar um puzzle onde as diferentes peças são na verdade ADN. Estes animais são injetados com o puzzle completo, que é então incluído em células biológicas para as transformar em “fábricas” para a produção de proteínas invulgares. No caso da DH, os animais tornam-se centrais para a produção de huntingtina mutante, a proteína característica desta doença. Isto permite aos cientistas modelar a DH de uma forma que podemos estudar.
Além de produzir animais geneticamente alterados, os cientistas podem estudar algumas características da DH em animais usando lesões artificiais de toxinas injetadas, ou cirurgias que danificam regiões particulares do cérebro que são afetadas na DH, como o estriado, para causar as deficiências de movimento observadas nos doentes. Isto ajuda os investigadores a compreender o que acontece no início da doença quando certas áreas do cérebro começam a diminuir, mas é uma forma muito menos precisa de modelar a doença do que usar manipulação genética.
Não te esqueças dos pequeninos
Nem todos os modelos que os cientistas usam são animais peludos. Ao estudar a DH, podemos começar pelo nível mais pequeno – pensa microscópico! Modelos celulares como células de levedura, e animais menos complexos como moscas da fruta, fornecem informações rápidas e poderosas para os cientistas compreenderem o que causa a DH. As moscas, por exemplo, partilham pelo menos 50% do ADN com os humanos e têm um cérebro totalmente funcional, preparado para a visão, olfato, aprendizagem e memória.
Estes modelos mais simples permitem que teorias e medicamentos sejam testados mais rapidamente numa fase inicial da investigação. No entanto, não contam a história completa. Para isso, precisamos de continuar a subir a escada no nosso reino animal.
“Na verdade, não existe um ‘rato com doença de Huntington’ – por muito que às vezes possas ouvir estes animais serem descritos assim”
A maioria da investigação de doenças tem usado ratos por várias razões, incluindo a sua disponibilidade, baixo custo de utilização e porque são relativamente fáceis de alterar geneticamente. Partilhamos muitos genes com os nossos pequenos amigos peludos – cerca de 99% dos genes humanos têm um equivalente em rato.
Um dos primeiros modelos de rato desenvolvidos para a DH foi chamado modelo R6/2. Este modelo expressa uma pequena porção do gene da DH e desenvolve sintomas da DH dentro de uma semana após o nascimento, sucumbindo à doença após 4-5 meses. Compara isto com a esperança de vida normal de um rato de 2 anos! Embora isto faça a investigação avançar mais rapidamente, torna os ratos muito diferentes da maioria dos doentes com DH, onde a doença tipicamente começa tarde na vida.
Outro tipo de modelo de rato foi desenvolvido, com o objetivo de ser um pouco mais próximo da doença humana. Estes são chamados ratos knock-in. Aqui, os cientistas podem substituir (ou ‘introduzir’) regiões específicas do gene da DH com cópias humanas. No caso da DH, o que é introduzido é o trecho de ADN ‘repetição CAG’ invulgarmente longo que é a causa da DH em humanos.
Estes ratos knock-in desenvolvem sintomas mais leves que progridem bastante lentamente, mas a sua maior semelhança genética com os doentes humanos com DH torna-os uma ferramenta valiosa para compreender os eventos iniciais que são desencadeados pela mutação.
Outros modelos de roedores incluem os ratos YAC e BAC que têm pedaços extra de ADN que dizem às células para produzir a proteína huntingtina humana completa. E agora temos também modelos de rato da DH. Cada modelo pode dar-nos informação extra, desde que as peculiaridades da espécie e a manipulação genética particular sejam tidas em conta.
Conhece os teus limites
Apesar da sua utilidade para testar a eficácia de medicamentos, existem muitas diferenças entre animais e humanos, que podem complicar as coisas para os cientistas. Por exemplo, embora haja uma redução significativa do cérebro observada em ratos com DH, os seus cérebros são claramente afetados de forma diferente dos doentes humanos. Os cérebros dos ratos mostram pouca evidência de morte de neurónios, e apenas mais tarde na doença. Isto contrasta com a DH humana, onde muitos neurónios em áreas-chave do cérebro morrem quando os sintomas começam.
Outro problema é que estes modelos mais pequenos não imitam completamente os sintomas da DH vistos em humanos. Por exemplo, os doentes humanos com DH tipicamente mostram ‘coreia’ ou movimentos involuntários semelhantes a dança, enquanto os modelos animais não. Os cientistas têm de pensar em formas inteligentes de medir problemas de movimento em animais, como testar quão bem os animais correm numa barra rotativa – como um lenhador tentando manter-se num tronco a girar. Os ratos com a mutação da DH caem mais rapidamente, indicando que têm problemas de movimento, mesmo que não tenham coreia. Os cientistas podem usar estes tipos de testes e ‘puzzles’ para observar o comportamento e as capacidades de pensamento nos animais.
Estas diferenças demonstram algo muito importante, que é frequentemente ignorado: na verdade, não existe um ‘rato com doença de Huntington’, por muito que às vezes possas ouvir estes animais serem descritos assim. Alguns modelos são mais precisos que outros, mas nenhum é perfeito. Na verdade, o único modelo ‘perfeito’ é um ser humano real com a mutação da DH.
Devido a estas limitações dos modelos animais, não é surpreendente que a maioria dos medicamentos que funcionam em ratos não funcionem quando testados em humanos. É relativamente fácil injetar vários medicamentos nos cérebros de modelos animais mais pequenos como ratos. Esta é frequentemente uma razão pela qual as famílias com DH ouvem falar de muitas terapêuticas promissoras que nunca parecem funcionar em humanos. Embora os tratamentos possam funcionar bem em ratos de laboratório, conseguir que os medicamentos entrem em cérebros humanos maiores é um problema particular para os tratamentos da DH.
Tendo em conta estes problemas com os modelos de rato, o que podem os cientistas fazer? Uma possível forma de prever melhor o que funcionará em humanos é recorrer a modelos maiores como ovelhas, porcos e macacos, que podem imitar mais de perto a DH humana.
Porquê ovelhas?
As ovelhas têm cérebros grandes e são surpreendentemente inteligentes! Cientistas na Austrália, Nova Zelândia e Reino Unido desenvolveram um modelo de ovelha geneticamente modificada, na esperança de estudar como a doença de Huntington afeta os humanos e como podemos tratar um cérebro grande. A estrutura cerebral e os comportamentos das ovelhas são notavelmente semelhantes aos humanos. Por exemplo, são expressivas, reconhecem rostos e têm memórias longas. Isto permitiu aos investigadores desenvolver testes cognitivos semelhantes aos dados aos humanos para estudar a progressão completa da DH. A desvantagem é que a investigação com ovelhas é muito mais lenta que a investigação com ratos: as primeiras ovelhas modelo da DH nasceram em 2007 e em 2012, as ovelhas ainda não tinham quaisquer sinais óbvios de DH!
Quem trouxe o jardim zoológico?
Usar primatas como o modelo de macaco Rhesus com DH, aborda alguns destes problemas, em parte, porque são geneticamente e fisicamente muito próximos dos humanos. Os macacos têm cérebros muito semelhantes aos humanos, tornando-os um modelo altamente útil, mas vêm com um alto custo e questões éticas próprias. Parecem imitar algumas das características da DH que ocorrem em humanos, como a redução do cérebro e deficiências motoras semelhantes às observadas em doentes humanos.
Da gaiola à cabeceira
Esperamos que esta visão geral ajude a explicar como e porquê os modelos animais podem ajudar-nos a compreender a DH e a desenvolver tratamentos. Os investigadores acreditam que estes modelos são um passo crucial no caminho para criar tratamentos eficazes para humanos. Nenhum é perfeito, mas ao construir uma imagem usando informação recolhida em vários modelos da doença de Huntington, podemos descobrir quais as descobertas e medicamentos que podem ser melhores para testar no ‘animal modelo’ mais importante de todos: os seres humanos.
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