Estudo Roche Fase II GENERATION HD2 em curso

A Roche divulgou uma carta à comunidade no mês passado, detalhando como o seu ensaio clínico de Fase II para estudar o medicamento redutor de huntingtina, tominersen, está agora em curso. Sabe mais sobre o que isto significa neste artigo e no recente Webinar de Investigação HDSA, com representantes da empresa.

Os altos e baixos da redução de huntingtina

O tominersen é um tipo de medicamento chamado ASO, que visa reduzir os níveis da proteína huntingtina, e é administrado através de injeções espinhais. As pessoas com doença de Huntington produzem uma forma expandida da proteína huntingtina, devido a uma expansão no seu gene da huntingtina. Ao reduzir a quantidade da proteína huntingtina expandida, os cientistas que trabalham nestes medicamentos esperam que possam abrandar ou parar a progressão dos sintomas de Huntington. Muitas empresas estão a trabalhar na redução de huntingtina usando diferentes tipos de medicamentos, incluindo Roche, Wave, uniQure e PTC therapeutics.

O percurso do tominersen desde o laboratório de investigação até este mais recente ensaio clínico foi certamente acidentado. Um estudo do tominersen que concluiu em 2019 foi o primeiro a mostrar que era possível reduzir os níveis da proteína huntingtina. Também pareceu ser seguro nas pessoas durante a duração do ensaio de 3 meses. Num ensaio subsequente de Fase III, chamado GENERATION HD1, mais de 800 participantes foram inscritos para testar se o tominersen poderia melhorar os sinais e sintomas de Huntington. Infelizmente, o GENERATION HD1 foi interrompido devido a questões de segurança. Ainda não compreendemos totalmente as razões para isto, mas os participantes que receberam a dose mais alta e mais frequente do medicamento tiveram piores resultados em muitas medidas do que os pacientes que receberam o placebo, exatamente o oposto do que esperávamos.

Os cientistas da Roche passaram então muito tempo a analisar minuciosamente todas as descobertas do GENERATION HD1 e descobriram algumas tendências que sugerem que o tominersen pode ter beneficiado alguns participantes do ensaio, especialmente aqueles que eram mais jovens e começaram o ensaio com sintomas menos proeminentes de DH. Este tipo de análise onde os cientistas voltam a examinar subconjuntos dos dados chama-se “post hoc”. O estudo original GENERATION HD1 não foi desenhado para responder à questão de se o medicamento é melhor para esta categoria de pacientes de Huntington, mas parece haver um padrão potencialmente promissor. Para abordar esta questão adequadamente, os cientistas da Roche precisam de realizar outro ensaio clínico e foi assim que surgiu o GENERATION HD2.

GENERATION HD2 – uma abordagem nova às questões sobre o tominersen

Este novo ensaio tentará responder a algumas questões diferentes sobre a possibilidade de usar o tominersen como tratamento para Huntington, focando-se na segurança do medicamento e se está a atingir adequadamente o seu alvo (huntingtina).

• Primeiro, os cientistas esperarão responder se doses mais baixas de tominersen são seguras como tratamento a longo prazo para este subgrupo mais jovem e menos progredido de pacientes de Huntington. Como nos ensaios anteriores, muitas medidas diferentes serão tomadas para verificar a segurança dos participantes.
• Segundo, investigarão se o tominersen tem impactos nos biomarcadores de Huntington, coisas que podem ser medidas no sangue ou fluido espinhal para obter uma imagem da saúde cerebral. Isto incluirá uma proteína chamada NfL, cujos níveis sobem nas pessoas que sofrem sintomas de doenças neurodegenerativas.
• Terceiro, avaliarão quão bem o medicamento está a atingir o seu alvo neste grupo de pacientes mais focado. Isto incluirá uma medida da própria proteína huntingtina, que esperamos que seja reduzida, como vimos em estudos anteriores do tominersen.
• Por último, também observarão como o tominersen afeta o pensamento, movimentos e comportamento das pessoas.

Todos os recrutados para este ensaio serão aleatoriamente atribuídos a um de três grupos, onde receberão uma dose baixa de 60 mg de tominersen, uma dose mais alta de 100 mg de tominersen, ou uma dose placebo. Ambas as doses são mais baixas que os 120 mg testados no GENERATION HD1. Como nos ensaios anteriores do tominersen, o medicamento será administrado por punção lombar, mas neste ensaio, todos receberão a sua dose a cada 4 meses durante um total de 16 meses de tratamento e monitorização. Os dados recolhidos serão avaliados aproximadamente a cada 4 meses por um comité independente de monitorização de dados (iDMC) que monitorizará a segurança do ensaio e observará os dados clínicos e de biomarcadores para ver como as coisas estão a progredir. Isto é confidencial, a menos que haja questões sérias, e completamente independente da própria análise da Roche dos dados que acontecerá quando o ensaio terminar.

Quem será inscrito neste novo ensaio?

Este novo ensaio durará 16 meses, e aproximadamente 360 participantes serão inscritos. Para dar seguimento à sua análise post hoc do GENERATION HD1, este estudo estará a inscrever participantes com idades entre 25-50 anos que têm apenas os primeiros sinais de Huntington. Podes ter lido os termos “prodrómico” ou “manifestação precoce”, que é a forma científica como os médicos e investigadores se referem às pessoas com Huntington na altura em que os sintomas de movimento aparecem.

O estudo terá lugar em 4 continentes com locais em 15 países espalhados pela América do Norte, Europa, América do Sul e Oceânia. Informação precisa sobre os locais ficará disponível assim que cada um for aprovado e será publicada em diretórios de ensaios clínicos como www.clinicaltrials.gov (global) e www.hdtrialfinder.org (América do Norte), mas esperam-se locais na Argentina, Áustria, Austrália, Canadá, Dinamarca, França, Alemanha, Itália, Nova Zelândia, Polónia, Portugal, Espanha, Suíça, Reino Unido e EUA. Cada local pode ter regras ligeiramente diferentes sobre o recrutamento de participantes, ou seja, quão perto do local precisas de viver para seres considerado para inscrição, e nem todos os locais dos ensaios anteriores do tominersen participarão no ensaio GENERATION HD2. Tem em mente que a maioria dos ensaios clínicos recruta através de relações fortes entre médicos e pacientes.

Aqueles indivíduos que estiveram anteriormente num ensaio a testar o tominersen só seriam elegíveis para inscrição no GENERATION HD2 se tivessem recebido a dose placebo. A Roche declarou que a sua decisão de excluir indivíduos que anteriormente receberam tominersen não foi tomada de ânimo leve, e foi feita “após consulta extensiva com especialistas em DH e líderes da comunidade”. Esta notícia, e a faixa etária mais restrita para elegibilidade, pode ser muito dececionante para alguns. Mas a Roche está comprometida em responder a questões importantes de segurança sobre o tominersen, baseadas em dados anteriores. Embora este ensaio se foque em pessoas mais jovens com sintomas de DH menos avançados, a Roche enfatizou que não se esqueceu da gama completa de pacientes que compõem a comunidade DH, nem do compromisso dos participantes anteriores, e pode haver outras oportunidades para estas pessoas no futuro.

Como posso saber mais sobre o GENERATION HD2?

A Roche participou num Webinar de Investigação HDSA na semana passada onde mais especificidades do ensaio foram discutidas, incluindo os critérios precisos para inscrição de participantes e membros da comunidade de Huntington colocaram as suas próprias questões diretamente aos cientistas da Roche. Podes rever este webinar aqui até ao início de abril de 2023. Mantém-te atento ao HDBuzz para mais notícias à medida que as coisas progridem.

Aprende mais

• Carta da Roche à Comunidade