Colocando no papel: resultados do estudo GENERATION HD1 publicados
Os dados do GENERATION HD1, o ensaio clínico de Fase 3 que testa o medicamento tominersen para redução da huntingtina, acabam de ser publicados numa revista científica. O ensaio terminou há algum tempo, então por que isto é um marco importante e o que vem a seguir?
Os resultados do ensaio GENERATION HD1 acabam de ser publicados numa revista científica, quase três anos após o estudo ter sido interrompido. Em março de 2021, a comunidade DH foi atingida pela difícil notícia de que o estudo GENERATION HD1 do medicamento tominersen da Roche, que reduz a huntingtina, enfrentou uma interrupção na dosagem. Desde então, os dados foram analisados, as descobertas foram partilhadas e, com base no que foi aprendido, um novo estudo continua a recrutar globalmente, chamado GENERATION HD2.
Hoje marcou outro marco na história do desenvolvimento do tominersen: os resultados do GENERATION HD1 foram publicados numa revista científica amplamente lida. As conclusões permanecem as mesmas, mas a revisão por pares e a documentação impressa são imensamente importantes para o progresso da ciência. Neste artigo, vamos recapitular as mensagens-chave, explorar o impacto da pesquisa publicada e falar sobre o que vem a seguir.
O que foi o GENERATION HD1?
Crédito da imagem: Benis Arapovic
O tominersen é um medicamento a ser testado em pessoas para ver se pode ajudar a retardar ou parar o agravamento dos sintomas em adultos com DH. É um tipo de terapia genética, conhecida como oligonucleotídeo antisense – ASO para abreviar – que é administrado com injeções na coluna vertebral. De um ensaio anterior, sabíamos que podia reduzir a huntingtina, a proteína considerada prejudicial ao cérebro na DH. O GENERATION HD1 foi um estudo de Fase 3 mais longo e maior, no qual as pessoas receberam uma dose alta de tominersen a cada 8 semanas ou a cada 16 semanas.
Infelizmente, o ensaio teve de ser interrompido, em março de 2021, quando um comité independente de monitorização de segurança descobriu que os riscos de segurança superavam quaisquer benefícios potenciais. Na verdade, aqueles que receberam tominersen a cada 8 semanas pareciam ter sintomas piores do que aqueles que não receberam nenhum medicamento, por algumas medições. Desde então, a Roche analisou os dados e apresentou-os a cientistas, médicos e à comunidade à medida que novas informações foram descobertas.
A descoberta mais importante veio de uma investigação posterior conhecida como análise “post hoc”. Parecia que as pessoas que começaram o ensaio numa idade mais jovem, com sintomas menos graves, podem ter beneficiado do tominersen. Por esta razão, um novo ensaio de tominersen foi projetado, chamado GENERATION HD2. Este ensaio começou em 2023 e está a testar o tominersen numa população mais jovem com sintomas de DH mais precoces.
Notícia de hoje: um estudo publicado
Se estás a pensar “tudo isto são notícias antigas”, bem, não estás errado! A pesquisa mais recente é apresentada em conferências, como a conferência anual CHDI HD Therapeutics que o HDBuzz twitta e resume. Isto permite que os cientistas divulguem pesquisas críticas ao mundo o mais rápido possível. Todas as atualizações anteriores sobre o GENERATION HD1 até agora vieram de conferências científicas. A pesquisa publicada demora um pouco mais; depois de ser escrita, passa por um processo de “revisão por pares” onde os dados e as descobertas são examinados por um grupo externo de especialistas.
A revisão por pares mantém a ciência imparcial, justa e equilibrada. No entanto, também causa um pequeno atraso, razão pela qual os resultados publicados do GENERATION HD1 estão a sair apenas agora. Uma nova publicação no New England Journal of Medicine detalha todas as descobertas do GENERATION HD1. A mensagem principal permanece a mesma: o GENERATION HD1 não atingiu os seus objetivos primários, o tominersen não foi seguro ou eficaz numa dose alta e frequente, mas pode haver alguma promessa numa dose mais baixa, em pessoas em estágios mais iniciais da DH.
O que há no novo artigo?
O corpo principal do artigo apresenta estas descobertas-chave, e um apêndice massivo entra nos detalhes sobre os métodos e as estatísticas. Algumas novas especulações formais são feitas sobre a conexão entre medições de diferentes substâncias no sangue e mudanças observadas nos sintomas. No entanto, a interrupção precoce e a variabilidade dos dados tornam difícil tirar conclusões definitivas.
Os autores do estudo pensam que o próprio tominersen pode não ter causado danos diretos ou “encolhido” o tecido cerebral. Em vez disso, eles teorizam que estes efeitos colaterais poderiam ter sido devidos à dose alta, que causou alguma inflamação. As pessoas com sinais mais precoces de DH podem ter tido células mais resilientes, razão pela qual algumas podem ter obtido algum benefício dos efeitos de redução da huntingtina do medicamento.
Por que a publicação científica é um marco?
A Roche optou por tornar as suas descobertas públicas e acessíveis à comunidade de pesquisa e às famílias com DH durante o longo período de análise de dados que levou a este artigo. E não pretendemos reabrir feridas antigas ao mencionar a deceção em torno deste ensaio.
A publicação dos resultados de estudos clínicos numa revista médica é um grande acontecimento. Significa que outros cientistas e médicos, fora da Roche e daqueles que conduziram o estudo, foram encarregados de examinar rigorosamente os dados, avaliar a abordagem e recomendar formas de melhorar como foi apresentado.
Este processo de “revisão por pares” é fundamental na ciência: pode levar a novas e melhores experiências, explicações mais claras e mais mentes a pensar sobre um problema difícil. Quando um estudo clínico da doença de Huntington aparece numa revista bem conhecida como esta, a ciência e a comunidade ganham mais visibilidade de cientistas, médicos e meios de comunicação.
“A publicação deste manuscrito é uma oportunidade para refletir e reconhecer as contribuições dos quase 800 participantes, apoiados pelos seus amigos e familiares, que se inscreveram altruisticamente no ensaio GENERATION HD1.”
O que vem a seguir para o tominersen
Em última análise, a melhor maneira de determinar se o tominersen tem potencial como tratamento para a DH é testar a teoria apresentada nesta publicação. O GENERATION HD2 faz exatamente isso – o estudo está a testar o tominersen numa dose mais baixa em pessoas que têm mais probabilidade de beneficiar dele. É um estudo menor, de “determinação de dose”, projetado para determinar qual quantidade de medicamento é mais segura.
Há algumas outras diferenças entre o GENERATION HD1 e o HD2.
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Dose de carga: No GENERATION HD1, os participantes receberam uma dose de tominersen inicialmente antes da primeira dose para aumentar os níveis do medicamento nos seus corpos. O GENERATION HD2 não inclui esta “dose de carga”.
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Quantidade de medicamento: O GENERATION HD2 está a testar uma dose mais baixa de tominersen. Enquanto o GENERATION HD1 testou 120mg, o GENERATION HD2 inclui uma dose alta de 100mg e uma dose baixa de 60mg.
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Frequência: O tominersen é administrado com menos frequência no GENERATION HD2. Enquanto o GENERATION HD1 testou o tominersen administrado a cada 8 e 16 semanas, os participantes no GENERATION HD2 recebem tominersen a cada 16 semanas.
O ensaio, aberto desde o início de 2023, continua a recrutar pessoas com sintomas precoces de DH, com idades entre 25-50 anos, em locais de estudo em todo o mundo.
Avanços constantes em direção a terapias para a DH tornados possíveis graças à participação da comunidade
Importante, a publicação deste manuscrito é também uma oportunidade para refletir e reconhecer as contribuições dos quase 800 participantes, apoiados pelos seus amigos e familiares, que se inscreveram altruisticamente no ensaio GENERATION HD1. Os ensaios clínicos são experiências extremamente complicadas sem resultados garantidos, e as corajosas contribuições de todos os participantes do ensaio fizeram avançar substancialmente a pesquisa sobre a DH.
Muitos avanços críticos na pesquisa da DH só foram possíveis graças à contribuição constante dos membros da comunidade DH. O gene que causa a DH foi descoberto através da participação de famílias com DH da Venezuela – 18.000 pessoas que abrangeram 10 gerações! Os modificadores genéticos que contribuem para as diferenças na idade de início foram descobertos graças às 4.000 pessoas com DH no estudo do Consórcio Gem-HD. Agora, os avanços na era dos ensaios clínicos estão a ser feitos graças aos participantes altruístas do estudo. É encorajador que os resultados do estudo GENERATION HD1 tenham sido adicionados à crescente literatura científica.
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