Quantos são demasiados? Explorando o limiar tóxico de CAG no cérebro da doença de Huntington
Um novo trabalho de investigadores de Londres usa ratos para determinar com maior precisão o número de repetições CAG necessárias para causar sintomas da doença de Huntington. O seu trabalho aponta para menos de 185 CAGs como limiar.
Os investigadores de medicamentos têm estado particularmente interessados nas letras repetitivas C-A-G do código genético que levam à doença de Huntington (DH). O número de repetições CAG aumenta nas células cerebrais vulneráveis ao longo do tempo e pode ser a chave para abrandar ou parar a DH. Muitos cientistas têm questionado o que acontece aos sintomas da DH se pararmos esta expansão. Um trabalho recente de um grupo de Londres liderado pela Dra. Gill Bates examinou exatamente isto, procurando definir o limiar de repetições CAG necessárias para causar a doença. Vamos discutir o que a sua equipa descobriu!
Somos todos apenas sopa de letras
O código genético de todos os organismos vivos é composto por apenas 4 letras – C, A, G e T. Elas são combinadas de diferentes formas para formar todos os genes do nosso corpo. Isso é muita diversidade para apenas 4 letras!
Dentro do gene da huntingtina que leva à DH há uma sequência de letras C-A-G repetitivas. As pessoas com DH nascem com 36 ou mais repetições CAG no gene da huntingtina. À medida que uma pessoa envelhece, sabemos que o número de repetições CAG pode mudar e oscilar em algumas células, aumentando ao longo do tempo.
Esta expansão CAG contínua chama-se “instabilidade somática”. Isto acontece especificamente nas células cerebrais danificadas pela DH. É importante notar que o tamanho da repetição CAG é relativamente estável no sangue. Portanto, um teste sanguíneo que mostre 42 CAGs aos 18 anos muito provavelmente ainda mostrará 42 CAGs aos 50 anos. Mas as células cerebrais dessa pessoa poderiam ter mais de 100 repetições CAG, e algumas podem até ter 200 repetições ou mais.
As expansões podem ser a chave
Alguns cientistas pensam que prevenir o aumento das repetições CAG no cérebro pode ser fundamental para parar completamente a DH. Mas ninguém sabe quantos CAGs são demasiados no cérebro, ou em que idade os aumentos de CAG começam a acontecer.
Vários estudos genéticos importantes nos últimos anos sugeriram que repetições CAG mais longas poderiam ajudar a explicar por que as células cerebrais morrem na DH. Por exemplo, pessoas que desenvolvem DH mais cedo ou mais tarde do que esperado têm alterações em genes que afetam a instabilidade somática da repetição CAG na huntingtina. Estes genes chamam-se “modificadores” – eles modificam a idade em que alguém começa a mostrar sintomas de DH.
“Alguns cientistas pensam que prevenir o aumento das repetições CAG no cérebro pode ser fundamental para parar completamente a DH.”
O que é interessante é que os genes modificadores participam principalmente no mesmo processo no corpo, chamado reparação de incompatibilidades, que é conhecido por afetar a instabilidade somática da repetição CAG. Muito suspeito! Isto sugere que a instabilidade somática da repetição CAG é bastante importante na DH.
Uma vez que a instabilidade somática nas células cerebrais pode contribuir para como estas células morrem, e uma vez que os genes de reparação de incompatibilidades afetam a instabilidade somática, os investigadores da DH estão agora muito interessados em medicamentos que visam os genes de reparação de incompatibilidades. Talvez ao visar o gene de reparação de incompatibilidades certo, possamos parar a instabilidade somática da repetição CAG nas células cerebrais vulneráveis. A esperança é que um medicamento que faça isto possa abrandar ou parar a DH.
Um jogo de números
Acontece que nós conseguimos parar a instabilidade somática no cérebro! Pelo menos conseguimos em ratos, por agora. Várias empresas farmacêuticas estão a desenvolver medicamentos para a DH direcionados aos genes de reparação de incompatibilidades e à instabilidade somática na DH (por exemplo, LoQus23, Rgenta e Voyager Pharmaceuticals).
Mas ninguém sabe realmente quão longa uma repetição CAG deve ser para danificar células cerebrais, ou quão cedo poderias precisar de parar a instabilidade somática nas pessoas como tratamento para a DH. Estudos recentes em ratos com DH tentaram ajudar a responder a estas questões ao analisar o impacto de parar a instabilidade somática em ratos com DH com diferentes comprimentos de repetição CAG.
O que é útil sobre os ratos com DH é que eles nascem com muito mais repetições CAG do que pessoas com DH – porque os investigadores da DH querem que os ratos desenvolvam sintomas de DH muito mais rapidamente do que as pessoas. Por exemplo, um tipo de rato que modela a DH chamado “Q111” tem mais de 100 repetições CAG. Outro modelo de rato com DH chamado “Q175” tem cerca de 185 repetições CAG. Tanto os ratos Q111 como os Q175 com DH mostram sintomas de DH em menos de um ano.
Definindo o limiar
Os investigadores pensam que este limiar de cerca de 100 CAGs pode ser o número de repetições necessárias para matar células cerebrais em pessoas com DH. Então o que acontece se parares a instabilidade somática nestes ratos com DH? Os ratos melhoram? A resposta para ratos nascidos com 185 repetições CAG, surpreendentemente, é não. Eles ainda desenvolvem DH, mesmo quando a instabilidade somática é parada.
Num estudo recentemente publicado do laboratório da Dra. Gill Bates na University College London, ratos Q175 com cerca de 185 repetições CAG foram alterados para que não tivessem o gene de reparação de incompatibilidades MSH3. O MSH3 é um alvo de alta prioridade para investigadores de medicamentos para a DH, uma vez que a instabilidade somática para completamente quando o MSH3 desaparece.
Como esperado, a instabilidade somática parou quase completamente nos cérebros dos ratos Q175 quando o MSH3 foi eliminado. Mas estes ratos ainda desenvolveram características da DH, mesmo que o MSH3 tenha sido eliminado e a instabilidade somática da repetição CAG tenha sido parada.
O que pode isto significar? Não deveria parar a instabilidade somática prevenir que os ratos desenvolvessem DH? O grupo da Gill raciocina que ratos nascidos com 185 repetições CAG já têm demasiadas repetições no cérebro, então parar expansões abaixo de 185 CAG provavelmente será necessário para tratar a DH em pessoas.
“Então parar a instabilidade somática nas células cerebrais antes de elas atingirem 100 repetições CAG pode ser necessário para esta estratégia funcionar em pessoas.”
Isto é paralelo às conclusões de um estudo anterior que eliminou o MSH3 em ratos Q111 que têm 100 repetições CAG, menos do que as 185 repetições CAG estudadas pela Gill. Neste outro estudo, a Dra. Vanessa Wheeler mostrou que ratos Q111 sem MSH3 não têm instabilidade somática
Quando devemos tratar a DH?
Isto levanta a questão que muitas pessoas estão a fazer ultimamente: quando devemos tratar a DH? Quão cedo uma pessoa com DH precisaria de ser tratada para impedir que as suas células cerebrais se expandam além do limiar de 100 repetições CAG? Algumas células cerebrais parecem ter 100 repetições CAG antes das pessoas começarem a mostrar sintomas mensuráveis de DH. Então pode ser necessário tratar pessoas mesmo antes de elas começarem a desenvolver sintomas.
Tratar pessoas antes de elas desenvolverem sintomas de DH coloca muitas questões difíceis para as quais ninguém tem ainda as respostas. No entanto, muitos cientistas brilhantes estão agora a analisar repetições CAG diretamente nos cérebros de pessoas com DH para encontrar respostas. Estas perceções que detalham o limiar de toxicidade CAG ajudarão os cientistas a desenhar melhores medicamentos e próximos ensaios clínicos para visar a instabilidade somática como uma potencial terapia para a DH.
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