Olhando para trás e avançando: Perguntas e lições 4 semanas após as notícias dececionantes da Roche

Há quatro semanas, a Roche anunciou, através de uma declaração à comunidade, que iria terminar tanto o seu programa de tominersen como o desenvolvimento do RG6496, que visa seletivamente a huntingtina expandida. Compreensivelmente, este foi um momento difícil para a comunidade da doença de Huntington (DH). Milhares de pessoas contribuíram para estes estudos, na esperança de que estes ensaios nos trouxessem o primeiro tratamento modificador da doença para a DH. E, embora estejamos mais perto, parece que estes medicamentos não serão os que nos farão cruzar a meta.

Uma pergunta que muitas pessoas podem ter é: isto significa que a redução da huntingtina não funciona? A verdade é que ainda não temos uma resposta conclusiva. O que sabemos é que estes estudos ensinaram aos investigadores imenso sobre a biologia da DH, a administração de fármacos, biomarcadores e os desafios de alterar o curso desta doença complicada. Essas lições não vão desaparecer por estes programas terem terminado, mas vão moldar as terapiasterapias tratamentos de redução da huntingtina que se seguem. Então, o que aprendemos com estas notícias dececionantes, que perguntas em aberto permanecem e para onde vai a área a partir daqui?

A redução da huntingtina em si não parece ser o problema

Uma das maiores preocupações quando as terapiasterapias tratamentos de redução da huntingtina entraram pela primeira vez em ensaios clínicos foi saber se reduzir a huntingtina seria seguro. A huntingtina é uma proteína essencial, o que significa que os animais que não têm huntingtina de todo não sobrevivem para além da fase de desenvolvimento embrionário, e a proteína continua a desempenhar muitos trabalhos importantes ao longo da vida. Compreensivelmente, muitos investigadores receavam que reduzir a huntingtina pudesse causar efeitos secundários graves.

A notícia tranquilizadora é que este receio se tornou muito menos proeminente ao longo da última década. Em vários programas clínicos, incluindo os estudos de tominersen da Roche, centenas de pessoas receberam terapiasterapias tratamentos que reduzem os níveis de huntingtina. Embora cada medicamento tenha o seu próprio perfil de segurança e efeitos secundários, há agora poucas evidências de que a redução parcial da huntingtina, por si só, seja inerentemente insegura em adultos com DH.

Isto representa um progresso real para a área. O desafio agora parece ser algo muito mais difícil: reduzir a huntingtina o suficiente, nos locais certos, no momento certo, para abrandar a doença de forma significativa.

Se a huntingtina diminuiu no ensaio mais recente com tominersen, porque é que os sintomas não melhoraram?

Esta é talvez a maior pergunta ainda sem resposta. A Roche relatou, na sua declaração à comunidade, que o tominersen reduziu a huntingtina e diminuiu os níveis de neurofilamento de cadeia leve (NfL), uma proteína libertada quando as células nervosas são danificadas e que é um indicador geral da saúde do cérebro. No entanto, apesar destes sinais biológicos encorajadores, a Roche informou que o ensaio não mostrou uma melhoria convincente dos sinais e sintomas da DH.

À primeira vista, isso parece contraditório. Se os biomarcadores estão a melhorar, não deveríamos esperar ver melhorias nos sinais clínicos? Em teoria, sim. Mas os investigadores aprenderam com outras doenças neurológicas, incluindo a ELA, que alterações nos biomarcadores podem ocorrer meses ou até anos antes de as alterações nos sintomas se tornarem detetáveis.

Na verdade, um bom exemplo vem do medicamento para a ELA, tofersen. O tratamento reduziu biomarcadores muito antes de as diferenças na progressão clínica se tornarem claras. Da mesma forma, os dados de acompanhamento mais longos do programa AMT-130 da uniQure sugeriram que a separação entre os participantes tratados e a progressão esperada da doença pode tornar-se mais evidente ao longo de vários anos, em vez de durante o primeiro ano após o tratamento.

Vários outros programas na DH também relataram sinais biológicos ou clínicos precoces encorajadores ao longo de períodos de acompanhamento relativamente curtos. Se esses sinais persistem e se acabam por se traduzir em melhorias significativas e duradouras para as pessoas com DH continua a ser uma das maiores questões que a área enfrenta.

Uma possível lição aqui é que, embora os biomarcadores importem, nenhum biomarcadorbiomarcador qualquer tipo de teste – incluindo análises sanguíneas, testes de raciocínio e ressonâncias magnéticas ao cérebro – que consegue medir ou predizer a progressão de uma doença como a DH. Os biomarcadores poderão fazer com que os ensaios clínicos de novos fármacos sejam mais rápidos e confiáveis. isolado consegue contar a história toda. Normalmente, os investigadores baseiam-se em várias peças de evidência em conjunto para chegar a uma conclusão. Neste caso, biomarcadores moleculares como a huntingtina e o NfLNfL biomarcador de saúde cerebral, imagiologia cerebral, medidas do volume cerebral, escalas clínicas como a cUHDRS e a TFC, e acompanhamento a mais longo prazo. Em conjunto, isto dá uma imagem muito mais completa do que qualquer medição isolada.

O medicamento chegou às partes do cérebro que mais importam?

Outra questão em aberto a partir da atualização mais recente da Roche é se o tominersen chegou o suficiente às regiões do cérebro mais afetadas pela DH. O tominersen é administrado no líquido cefalorraquidiano (LCRLCR Um fluído transparente produzido pelo cérebro, que envolve e sustenta o cérebro e a medula espinhal), o líquido que banha o cérebro, através de uma punção lombar. A partir daí, espalha-se pelo sistema nervoso central, mas não necessariamente de forma uniforme.

Algumas regiões do cérebro podem receber uma exposição ao medicamento maior do que outras. O estriado, a região profunda do cérebro mais afetada precocemente na DH, é particularmente difícil de alcançar com medicamentos administrados desta forma. Por isso, é possível que a huntingtina tenha sido reduzida substancialmente em algumas partes do cérebro, mas de forma menos eficaz noutras.

Esta ideia pode ajudar a explicar alguns dos resultados dos biomarcadores. Se os níveis de NfLNfL biomarcador de saúde cerebral forem influenciados por lesão que ocorre em muitas regiões do cérebro, as reduções de NfLNfL biomarcador de saúde cerebral podem refletir parcialmente alterações fora do estriado, como no córtex enrugado mais externo ou na medula espinal, em vez de indicarem uma proteção equivalente dos neurónios mais vulneráveis na DH. Neste momento, simplesmente não sabemos.

Estudos que poderão eventualmente ajudar a responder a esta questão vêm de trabalho liderado pelo Dr. Blair Leavitt e colegas, que analisaram tecido cerebral de um participante num estudo anterior com tominersen que faleceu. Análises pós-morte tão raras são incrivelmente valiosas e podem fornecer informação crítica sobre exatamente onde o medicamento chegou dentro do cérebro humano.

Estamos a reduzir a forma certa de huntingtina?

Outra questão tem vindo cada vez mais para a linha da frente ao longo dos últimos anos. Na verdade, existem muitos tipos diferentes de huntingtina, e podem não contribuir de forma igual para os efeitos tóxicos que vemos na DH.

Algumas terapiasterapias tratamentos reduzem tanto as formas regular como expandida da huntingtina. Outras procuram reduzir seletivamente apenas a versão expandida, causadora da doença. Os investigadores estão também cada vez mais interessados em saber se determinados fragmentos, como a proteína curta HTT1a, podem ser mais tóxicos e, por isso, um melhor alvo para medicamentos de redução da huntingtina. Embora estejamos a aprender mais sobre estes diferentes “sabores” de huntingtina em modelos laboratoriais de DH, como ratinhos e células numa placa, a sua contribuição na doença humana continua a ser uma questão científica em aberto.

A decisão da Roche de terminar o desenvolvimento tanto do tominersen como do seu medicamento RG6496, que visa especificamente a cópia expandida da huntingtina, também deixa incerteza em torno de abordagens seletivas para a expansão. Da mesma forma, tem havido poucas atualizações públicas recentes de outras empresas que perseguem terapiasterapias tratamentos seletivas para a huntingtina expandida, como a Wave Life Sciences e a Vico Therapeutics. Isso não significa necessariamente que estas abordagens não venham a ter sucesso, mas realça que reduzir seletivamente a huntingtina expandida continua a ser tecnicamente desafiante.

Ainda não vimos o quadro completo

O anúncio da Roche respondeu à maior pergunta — se os programas iriam continuar — mas deixou muitas questões científicas sem resposta, uma vez que não foram fornecidos dados. Ainda não vimos conjuntos de dados clínicos detalhados, análises completas de biomarcadores ou resultados de imagiologia cerebral de nenhum dos ensaios. Ainda não sabemos exatamente quanto a huntingtina foi reduzida, em quanto o NfLNfL biomarcador de saúde cerebral melhorou, como as respostas variaram entre participantes, ou se certos subgrupos beneficiaram mais do que outros. Também não vimos análises detalhadas de RM, que podem fornecer pistas importantes sobre como o cérebro respondeu durante o tratamento.

Estes dados serão essenciais para compreender o que aconteceu e para desenhar a próxima geração de estudos. Os chamados ensaios clínicos negativos tornam-se muitas vezes alguns dos conjuntos de dados mais informativos no desenvolvimento de medicamentos.

A redução da huntingtina é maior do que uma empresa

Embora estes dois programas da Roche tenham terminado, a redução da huntingtina continua a ser uma das áreas terapêuticas mais ativas na investigação da DH. E por boas razões! Os dados de várias empresas parecem sugerir que podemos conseguir melhorar sinais e sintomas da progressão da DH com a redução da huntingtina. O segredo é acertar no local, no momento, na dose e no método de administração. Para isso, o panorama clínico atual é notavelmente diverso. Diferentes empresas estão a testar oligonucleótidos antissenso (ASOsASOs Um tipo de tratamento por silenciamento de genes, em que moléculas de ADN especialmente desenhadas são utilizadas para desligar um gene), terapiasterapias tratamentos génicas administradas por vírus, medicamentos que visam o RNA, fármacos que modificam o splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. e abordagens de administração totalmente novas.

Alguns reduzem toda a huntingtina, enquanto outros procuram visar apenas a forma expandida. Alguns são administrados por injeções espinhais repetidas, outros através de cirurgia cerebral, e outros podem ser tomados por via oral. Alguns afetam apenas o sistema nervoso central, alguns uma região específica do cérebro, e outros o corpo inteiro. Cada programa está a testar uma hipótese científica ligeiramente diferente.

E isso é só o pipeline de redução da huntingtina! Há outras ideias e dados pré-clínicos a avançar rumo à clínica que visam diferentes aspetos da DH, como a expansão somática. Essa diversidade importa se quisermos ter sucesso a longo prazo. O desenvolvimento de medicamentos raramente é uma linha reta. Todas as áreas bem-sucedidas que desenvolveram medicamentos revolucionários, desde fármacos para baixar o colesterol a tratamentos para a fibrose quística, passaram por ensaios dececionantes antes de avanços posteriores. A área da DH evitou, com sabedoria, colocar todas as esperanças numa única abordagem. Vários “remates à baliza” continuam a ser uma das nossas maiores forças.

Barreiras para medicamentos para a DH

As notícias da Roche também nos lembram de um desafio mais amplo. Muitas das terapiasterapias tratamentos genéticas atuais são cientificamente notáveis, mas também estão entre os medicamentos mais tecnicamente exigentes. Punções lombares repetidas, neurocirurgia e centros de tratamento altamente especializados acabarão por limitar o acesso para muitas pessoas em todo o mundo.

A DH é uma doença global. Em última análise, a área precisa de terapiasterapias tratamentos que não só funcionem, mas que também cheguem a todos os que delas precisam. Isso significa continuar a perseguir uma vasta gama de abordagens, incluindo pequenas moléculas, terapiasterapias tratamentos de RNA, terapiasterapias tratamentos génicas e estratégias totalmente novas, em vez de depender de uma única tecnologia.

Um capítulo termina, outro começa

O anúncio da Roche é, compreensivelmente, dececionante. Mas não fecha o livro sobre a redução da huntingtina. Em vez disso, marca o fim de um capítulo importante e o início do seguinte.

A área sabe agora que a huntingtina pode ser reduzida em pessoas com DH, que fazê-lo parece, de forma geral, viável, e que podem ser alcançadas alterações significativas em biomarcadores. As perguntas que permanecem ajudarão a próxima geração de medicamentos de redução da huntingtina a aproximar-nos de um fármaco modificador da doença: que forma de huntingtina deve ser reduzida, em que quantidade, em que células, em que fase da doença e usando que método de administração?

Essas perguntas não serão respondidas por um único estudo. Serão respondidas pelos muitos programas clínicos ainda em curso e pela generosidade notável de cada família que escolhe participar.

Resumo

• A decisão da Roche de terminar dois programas de redução da huntingtina é dececionante, mas não significa necessariamente que a redução da huntingtina tenha falhado como estratégia terapêutica.
• Os estudos responderam a importantes questões de segurança, mostrando que reduzir parcialmente a huntingtina em adultos parece, de forma geral, viável, ao mesmo tempo que destacaram novas questões sobre dose, timing, administração e que forma de huntingtina deve ser visada.
• Biomarcadores como a huntingtina e o neurofilamento de cadeia leve (NfLNfL biomarcador de saúde cerebral) podem melhorar muito antes de os benefícios clínicos se tornarem aparentes, o que significa que pode ser necessário um acompanhamento mais longo e múltiplas medidas para perceber se os tratamentos estão a funcionar.
• Os dados detalhados dos ensaios da Roche ainda não foram divulgados, e estes resultados serão cruciais para compreender o que aconteceu e para desenhar a próxima geração de terapiasterapias tratamentos para a DH.
• A redução da huntingtina continua a ser uma das áreas mais ativas da investigação em DH. Várias empresas estão a seguir abordagens diferentes, enquanto outras novas estratégias terapêuticas continuam a avançar rumo à clínica.